المناعة اتجاه الميكروبات ( بكتيريا - فطريات - طفيليات - فيروسات) -المناعة الطبيعية والمكتسبة - التقانات الحيوية - سوريا. د. رحيم أبو الجدايل

المناعة تجاه الميكروبات

فريق الإعداد:

 طلاب الدراسات العليا في قسم التقانات الحيوية:

د. رحيم عبد السلام أبو الجدايل - م. ربا بسام نعمان -  أ. إياد دعدع -  أ. أية الطوير         

    أ. نور حموده -  م. محمد الشيخ علي  - أ. لميس الحمصي- أ. رباب كشكية.

سنعرض ونناقش في هذا الفصل المعلومات حول أداء الجهاز المناعي لوظيفته الفيزيولوجية الكبيرة التي تحمي العائل ضد الإصابات البكتيرية.

سنوضح العلاقة الفيزيولوجية للجوانب المختلفة من وظيفة الجهاز المناعي بوصف المزايا الأساسية للمناعة ضد أنماط الميكروبات الممرضة وكيفية محاولة الميكروبات أن تقاوم آليات الدفاع عند العائل.

إن تطور المرض المعدي عند الفرد يتضمن تفاعلات معقدة بين الميكروب والعائل.

تتضمن الأحداث عند الإصابة بـدخول الميكروب، ثم غزو واستعمار أنسجة العائل، التهرب من مناعته، إيذاء أنسجته وتدهورها وظيفيا. تنتج الميكروبات الأمراض بقتل خلايا العائل، أو بتحرير سموم حتى دون استعمار امتدادي ضمن أنسجة العائل. وفي بعض الإصابات تكون استجابة العائل هي العامل الرئيسي لتضرر الأنسجة وإحداث المرض.

الكثير من سمات الميكروبات تحدد فوعتها، وتساهم الكثير من الآليات المتنوعة بإحداث الإصابات الممرضة.

ملامح عامة عن الاستجابة المناعية ضد الميكروبات:

على الرغم من أن تفاعلات دفاع العائل ضد الميكروبات عديدة ومتنوعة، هناك العديد من الملامح العامة المهمة للمناعة ضد الميكروبات.

·        الدفاع ضد الميكروبات يتم بوساطة آليات فاعلة للمناعتين الطبيعية والمكتسبة:

يزود جهاز المناعة الطبيعية دفاعا مبكرا وكذلك يؤمن جهاز المناعة المكتسبة دعما أكبرواستجابة أقوى.

طورت العديد من الميكروبات الممرضة آليات لتقاوم دفاع المناعة الطبيعية، كما أن الحماية من الميكروبات معتمد بشكل أساسي على استجابات المناعة المكتسبة.

إن استجابات المناعة المكتسبة عموما أقوى منها في المناعة الطبيعية لعدة أسباب تتضمن مجال واسع من اللمفاويات ذات التخصص المستضدي الكبير.

تستجيب المناعة المكتسبة ضد الميكروبات منتجة خلايا فاعلة تزيل الميكروبات وخلايا ذاكرة تقي الفرد من الإصابات اللاحقة.

·        يستجيب الجهاز المناعي بطرق متخصصة ومتميزة ضد الأنماط المختلفة من الميكروبات من أجل مكافحة فعالة ضد العوامل الممرضة:

بسبب الاختلاف الكبير للميكروبات في أنماط غزو العائل واستعماره، يتطلب إزالتها أجهزة فاعلة متنوعة ويسمح تخصص المناعة المكتسبة للعائل أن يستجيب بأمثلية لكل نمط من الميكروبات.

·        الديمومة والقدرة الإمراضية للميكروبات ضمن العائل متأثرة بقدرة هذه الميكروبات على التهرب أو مقاومة الآليات الفاعلة للمناعة:

إن الميكروبات الممرضة وعوائلها مرتبطة بصراع مستمر للبقاء وإن التوازن بين الاستجابات المناعية للعائل والاستراتيجيات الميكروبية لمقاومة المناعة يحدد ظهور الإصابات.

كما سنرى  فأن الميكروبات طورت آليات مختلفة للبقاء ولمواجهة الدفاعات المناعية القوية.

·        تحدث الإصابة في العديد من النسج بواسطة استجابة العائل ضد الميكروب ومنتجاته عوضا عن  الميكروب ذاته:

إن المناعة مثل العديد من آليات الدفاع الأخرى ضرورية لبقاء العائل ولكن لديها الإمكانية لتسبب الأذى للعائل.

يعنى هذا الفصل بدراسة خمسة أنواع من الميكروبات الممرضة والتي توضح السمات الأساسية للمناعة ضد الميكروبات:البكتيريا الخارج خلوية، البكتيريا الداخل خلوية، الفطور، الفيروسات ووحيدات الخلية والطفيليات عديدة الخلايا. توضح دراستنا للاستجابات المناعية ضد الميكروبات تنوع المناعة ضد الميكروبات والأهمية الفيزيولوجية للوظائف الفاعلة للمفاويات آنفة الذكر

يبين الجدول التالي أمثلة عن الميكروبات الممرضة:

الميكروب	أمثلة عن أمراض الإنسان	الآليات الإمراضية
البكتيريا الخارج خلوية
Staphylococcus aureus	إصابات الجلد والأنسجة الناعمة,الخراجات الرئوية.إصابات جهازية,أعراض الصدمة السمية والتسمم الغذائي.	إصابة الجلد,التهاب حاد تسببه السموم,موت خلوي تسببه السموم المشكلة للمسامات. جهازية:السموم المعوية (المستضدات الفوقية)التي تنتج السيتوكينات بواسطة الخلايا التائية مسببة التنخر الجلدي، الصدمة، الإسهال.
Streptococcus pyogenes                 (group A)	التهاب البلعوم، إصابات جلدية: مرض الحصف، احمرارالجلد، التهاب النسيج الخلوي. إصابات جهازية: الحمى القرمزية	التهاب حاد تنتجه سموم مختلفة مثال streptolysin الذي يؤذي الجدر الخلوية(فعل مضاد للبلعمة لعديدات السكريات الكبسولية).
Streptococcus pyogenes (pneumococcus)	ذات الرئة,التهاب السحايا	التهاب حاد تنتجه مكونات الجدار الخلوي pneumolysin المشابه     لـ streptolysin
Escherichia coli	إصابات بولية- التهاب المعدة      والأمعاء، الصدمة العفنية	سموم تعمل في الظهارة المعوية وتسبب إفرازات متزايدة من الكلورايد والماء,سموم داخلية المنشا (LPS) تحفز إفراز السيتوكينات من قبل البالعات.
Vibrio cholera	إسهال(كوليرا)	سموم الكوليراADP تحت وحدات بروتين G   ribosylates والتي تؤدي لزيادة AMP الحلقي في الخلايا الظهرية المعوية وتؤدي لإفراز أقل من الكلورايد والماء.
Clostridium tetani	كزاز	ترتبط سموم الكزاز بالصفيحة الإنتهائية الحركية على نقاط التقاطع العصبية العضلية وتسبب اكماش عضلي يصعب التخلص منه.
Neisseria meningitidis (meningococcus)	التهاب السحايا	التهاب حاد و امراض جهازية تسببها السموم القوية داخلية المنشأ.
Corynebacterium diphtheria	الديفتيريا(الخناق)	سموم الخناق ADP ribosylateS عامل الاستطالة-2وتثبط اصطناع البروتين.
البكتيريا داخل خلوية
Mycobacteria	مرض السل - البرص(الجذام)	يسبب تنشيط البالعات في التهابات الأورام الحبيبية وتدهور الأنسجة
Listeria  monocytogenes	داء الليسيتيريا	يؤذي الأغلفة الخلوية
Legionella  pneumophila	أحد أنماط ذات الرئة	سيتوكينات تحلل الخلايا وتسبب الالتهابات الرئوية

الفيروسات
Polio	شلل الأطفال.	تثبط اصطناع البروتين في خلايا العائل تسبب التهاب الأعصاب الحركية في البوق الأمامي للحبل الشوكي.
Influenza	انفلونزا،ذات الرئة.	تثبط اصطناع البروتين في خلايا العائل (توجه نحو الخلايا الظهارية الهدبية).
Rabies	داء الكلب، التهاب الدماغ.	تثبط اصطناع البروتين في خلايا العائل (توجه نحو الأعصاب المحيطية).
Herpes simplex	إصابات جلدية مختلفة.	تثبط اصطناع البروتين في خلايا العائل وتدهور وظيفي للخلايا المناعية.
Hepatitis B	التهاب الكبد الفيروسي	استجابةCTL للعائل ضد الخلايا الكبدية المصابة.
Epstein-Barr virus	ارتصاص كريات الدم البيضاء الوحيدة المصابة، تكاثر البائيات، الليمفوما(خلايا سرطانية تؤثر على العقد اللمفية).	إصابة حادة: انحلال للخلايا البائية إصابة حشوية وتحفيز تكاثر البائيات.
HIV	أعراض نقص المناعة المكتسبة(الإيدز).	قتل CD4+ للخلايا التائية وتدهور وظيفي للخلايا المناعية.

الفطور
Candida albicans.	Candidiasis فطريات جلدية.	غيرمعروف، يربط بروتينات المتممة.
Aspergillus fumigatus.	Aspergillosis داء الرشاشيات.	غزو وتخثيرللأوعية الدموية وفقر دم موضعي تنخري وإيذاء خلوي.
Histoplasma capsulatum.	Histoplasmosis داء النوسجات.	إصابات رئوية ناتجة عن التهابات معوية معدية.

الإختصارات:

·       :ADPأدينوزين ثنائي الفوسفات

·       AMP:أدينوزين أحادي الفوسفات

·       :CTLاللمفاويات التائية السامة

·       :LPSليبوبولي ساكارايد.

المناعة ضد البكتيريا الخارج خلوية:

إن البكتيريا الخارج خلوية قادرة على التضاعف خارج خلايا العائل,على سبيل المثال,في جهاز الدوران،الأنسجة الضامة،وفي الفراغات النسيجية مثل تجاويف المسالك الهوائية وفي السبل المعدية المعوية.

الكثير من البكتيريا الخارج خلوية ممرضة ويحدث المرض بآليتين أساسيتين،الأولى أن هذه البكتيريا تنتج التهابات والتي تؤدي إلى دمار الأنسجة في مواقع الإصابة وهذا يبين كيف تسبب مكورات التقيح عددا كبيرا من الإصابات التقيحية عند الإنسان

ثانياً: هو أن العديد من هذه البكتيريا تنتج سموم لها تأثيرات إمراضية متنوعة، وكذلك السموم ذات المنشأ الداخلي،  والتي هي مكونات الجدر الخلوية البكتيرية، والسموم ذات المنشأ الخارجي والتي تفرز بشكل منشط من قبل البكتيريا.

إن السموم ذات المنشأ الداخلي للبكتيريا موجبة الغرام تدعى أيضا ليبوبولي ساكارايد، والتي سبق ذكرها كمنشطات فعالة للبالعات. العديد من السموم الخارجية تملك سمية خلوية وتقتل الخلايا بآليات بيوكيميائية متنوعة. هناك سموم خارج خلوية تتدخل بالوظائف الخلوية الطبيعية بدون قتل الخلايا، وحتى الآن يعرف أنه يوجد سموم خارجية المنشأ تحفز إنتاج السيتوكينات التي تسبب الأمراض.

المناعة الطبيعية ضد البكتيريا الخارج خلوية:

الآليات الرئيسية للمناعة الطبيعية ضد البكتيريا الخارج خلوية هي:

 تحفيز المتممة،البلعمة،استجابة التهابية:

إن البكتيريا موجبة الغرام تحتوي على ببتيدوغليكان في جدرها الخلوية، والتي تنشط المسالك المتناوبة لجملة المتممة بتحفيز تشكيل المسار المتناوب كونفرتازC3  LPSفي الجدر الخلوية للبكتيريا سالبة الغرام أيضا تنشط مسار المتممة المتناوب في غياب الأضداد.

البكتيريا المعطية للمانوز قد تربط على سطحها معقد المانوز- ليكتين وهذا يقود إلى تنشيط المتممة بفضل مسار الليكتين.

إن النتيجة الأولى لتنشيط المتممة طهاية وتحسين عملية البلعمة للبكتيريا، بالإضافة إلى انحلال معقد الجدار الخلوي خاصة أنواع Neisseria، والمتممة بفضل منتجات التي تحفز الاستجابات الإلتهابية بتجنيد وتنشيط خلايا الدم البيضاء.

تستخدم البالعات مستقبلات سطحية متنوعة متضمنة مستقبلات المانوز والمستقبلات الكانسة،لتتعرف على البكتيريا الخارج خلوية، وتستخدم مستقبلات الـ FC ومستقبلات المتممة لتتعرف بشكل مناسب على البكتيريا المطهوة، وكذلك إن مستقبلات TLRs للبالعات تشارك في تحفيز البالعات كنتيجة للتصادم مع الميكروبات.

تحفز هذه المستقبلات المتنوعة عملية البلعمة للميكروبات، وتحفز نشاطات القتل الجرثومي للبالعات، إضافة إلى أن البالعات المنشطة تفرز سيتوكينات، والتي تؤدي إلى ارتشاح كريات الدم البيضاء إلى مواقع الإصابة (الإلتهاب).

إن إيذاء الأنسجة العادية هو أثر جانبي للإلتهاب كما أن السيتوكينات تؤدي إلى الإصابات الظاهرة الجهازية متضمنة الحمى واصطناع بروتينات الطور الحاد.

المناعة الخلطية تجاه البكتريا الخارج خلوية:

تعد المناعة الخلطية هي خط الدفاع الأول إتجاه هذا النوع من المستضدات،والتي تبدأ بالعمل على القضاء على الميكروب ومنعه من الإنتشار وإبطال تأثير سمومه.

توجه هذه الأضداد إتجاه مستضدات الجدار الخلوي  وإفرزات وسموم هذه البكتريا  والتي قد تكون سكريات متعددة أو حتى بروتينات،و لكن  السكريات  المتعددة هي الشكل النموذجي للمستضدات التي تهاجم  الغدة الصعترية لذلك تكون مهمة الأضداد هي الدفاع ضد البكتريا المغلفة بمثل هذا النوع من السكريات.

هناك العديد من الأليات الفعالة في عمل الأضداد مثل الطهاية والبلعمة و معادلة السموم وتحفيز الجملة المتممة:

·        فتكون الأضداد العالية الإلفة (تتمتع قطعها الثابتة بمستقبلات عالية الإلفة على سطح البالعات) من النوع     IgGوالنوع IgA مسؤولة عن معادلة السموم البكتيرية.

·        أما الطهاية (عبر التغليف) فتكون من مهمة بعض تحت صفوف النوع   .IgG 

·        وتحفيز الجملة المكملة يتم من قبل النوعIgM  وبعض تحت صفوف النوعIgG  .

من جهة أخرى فإن المستضدات البكتيرية هذه تقوم بتحفيز الخلايا التائية المساعدة من النمط CD4+ والتي بدورها تقوم بإفراز سيتوكينات:

                تقوم بتحفيز إنتاج الأجسام المضادة .

              و

                 تنشيط البالعات الكبيرة والعادلات وحدوث التهاب موضعي .

·        الإنترفيرون غاما  ((IFN-γ :

هو سيتوكين  تفرزه الخلايا التائية  ومسؤول عن تنشيط البالعات الكبيرة  وعامل النخر الورمي (TNF) والسموم اللمفاوية التي تسبب الإلتهابات .

أخر الدراسات عند الفئران  أظهرت بأن الإنترلوكين 17 ( IL-17 )  المفرزة من قبل الخلايا المساعدة 17  "Th   مسؤولةعن الإلتهابات الغنية بالعادلات،والدفاع ضد العدوى البكتيرية.

الأذية الناتجة عن الإستجابة المناعية :

الأذى الذي يحصل أولاً نتيجةً لردة فعل خلايا المضيف على البكتريا الخارج خلوية هو الإلتهاب والصدمة الإنتانية،وكذلك يحدث أذى للأنسجة نتيجة لنشاط  العادلات والبالعات التي تعمل جاهده للسيطرة والقضاء على العامل الممرض، ويعود هذا الأذى لتحرر الأوكسجين المرجع انزيمات الليزوزيم، ولكن عموما فإن هذه الردود تكون محدودة وتحت تحكم ذاتي.

والصدمة الإنتانية هي عبارة عن عرض ناتج عن حدوث فرط في الإستجابة المناعية نتيجة  الإصابة ببعض الأنواع من البكتريا السالبة الغرام وأنواع أخرى من البكتريا الموجبة الغرام، وهذا العرض يتمثل بهبوط في الدورة الدموية وإنتشار لتجلطات دموية. والمرحلة الأولى من هذا العرض يظهر نتيجة إنتاج السيتوكينات من البالعات (بشكل خاص المقدمة للمستضد)  والتي تم تحفيزها بمكونات المستضد.

يعتبرعامل النخر الورمي هو الوسيط اللأول في حدوث الصدمة الإنتانية أما النترفيرون غاما ((IFN-γ  والنترلوكين 12  ( IL-17 )  فمن المحتمل أن يكون لهما دور ثانوي ونوع من المساهمة .

·        تعتبر كمية الإنترفيرون كمؤشر مبدئي عن حدوث إستجابة مناعية ضد بكتريا سالبة الغرام، وغالبا مايطلق على التدفق الهائل للسيتوكينات بإسم ( عصف السيتوكينات).

بالرغم من هذا فهناك بعض الأدلة تؤكد بأن هذه الصدمة  تعود لعوز الإستجابة المناعية نتيجةً لإستنزاف الخلايا التائية وبالتالي إنتشار غير مضبوط للميكروبات.

·        بعض السموم البكتيرية تحفز جميع الخلايا التائية التي يحدث فيها تعبير مورثي للمنطقة vβ    من المستقبل ويطلق على هذه السموم بـ سوبر أنتيجين، وتأتي أهميتها من قدرتها العالية على تحفيز الخلايا التائية نتيجة الفرط في إنتاج السيتوكينات، والتي ينتج عنها صدمة إنتانية. إن التعقيد المتأخر للإستجابة قد تكون السبب في حدوث أمراض مولدة للأضداد.

·        بالنسبة لبكتريا الـ Streptococcus التي تصيب الجلد أو الحنجرة،نجد أن ظروف المرض يمكن أن تبقى لمدة تصل إلى اسابيع بعد إستئصال المرض.

·        العدوى البكتيرية تسبب تولد أضداد ضد بروتينات الجدار الخلوي، وبعض هذه الأضداد لها القدرة على:

التفاعل المتصالب مع بروتينات  اللييفات العضلية وتترسب في القلب وتسبب الإلتهابات.

إن الإلتهاب الكبدي اللاحق يحصل بسبب الإصابة بالمكورات العنقودية التي تصيب الجلد أو الحنجرة بالإضافة  لأنواع أخرى من المكورات العنقودية الحالة والأضداد الموجهة ضد هذا النوع من المستضدات ترتبط بها وتترسب بالكلية وتسبب إلتهاب الكلية .

يوضح الشكل الإستجابة المناعية الخلطية  للبكتريا الخارج خلوية وسمومها، متضمناً تشكل الأضداد وتنشيط الخلايا المساعدة من النمط CD4 +  تحييد اللأضداد  وإستئصال الميكروب وسمومها بالأليات المختلفة، الخلايا المساعدة تفرز سيتوكينات التي تحفز الخلايا البائية والبلعمة وحدوث الإلتهاب، وكذلك يظهر الخلايا المقدمة للمستضد.

أليات هروب البكتريا من الإستجابة المناعية:

تعود فوعة البكتريا الخارج خلوية لإمتلاكها العديد من أليات المقاومة للمناعة الطبيعية  مثل:

أليات مقاومةالإبتلاع واليات تثبيط الجملة المتممة ومنتجاتها.

فالبكتيريا ذات المحافظ الغنية بالسكريات المتعددة تكون أكثر مقاومة وأكثر فوعة من السلالات المشابهة عديمة المحفظة.

·        

العديد من البكتريا السالبة والموجبة الغرام تقلد الخلايا الثديية بتشكيل حمض السالسيك (بدل المانوز) ليتم تثبيط أنزيم الـ  Convertase وبالتالي تثبيط تفعيل الجملة المكملة.

      الألية الرئيسية المستخدمة من قبل البكتيريا لإقتحام المناعة الخلطية هي التبديل الوراثي للمستضد السطحي بالتطفير أو تغييرالبروتينات السكرية السطحية.

·        بعض المستضدات السطحية لبعض الأنواع البكتيرية  مثل E.Coli  وGonocococci  تكون محتواة في الشعيرات الخاصة بها (والتي هي عبارة عن تكوينات مسؤولة عن إلتصاق البكتريا بالخلية المضيف).

·        المستضد الرئيسي لهذه التكوينات هي بروتينات تدعى pilin تتميز المورثات المسؤولة عن ترميز هذا البروتين المستضدي بخضوعها للتحول والتبدل وهذا يعني إمكانية تشكيل أنماط متعددة منه تصل حوالي 10⁶ نمط مختلف وبالتالي إعطاء قدرة عالية للبكتريا على التهرب من هجوم الأضداد المتخصصة ضد هذا المستضد البروتيني.

·        بالنسبة للأنواع الأخرى من البكتريا مثل  Haemophilus influenza فإن حدوث تغير في إنتاج أنزيم الغليكوزيدازيؤدي إلى حدوث تبدلات كيميائية في ليبو بولي سكرايد (سموم جدارية) وكذلك السكريات المتعددة الأخرى  وهذا يساعد البكتريا على الهروب من المناعة الخلطية (الأضداد) .

المناعة تجاه البكتريا الداخل خلوية :

الخاصة الأساسية المميزة لها هو قدرتها على التضاعف حتى داخل البالعات وبسبب هذه القدرة على العيش في الكواة فهي تكون محمية من وصول االأضداد فعليه فإن إستئصالها يحتاج إلى تدخل المناعة خلوية الوساطة (الشكل التالي).

 Lps  (ليبو بولي سكرايد) وهي سموم داخلية  المنشأ تفرزها البكتريا السالبة الغرام  وتعتبر محفزات قوية للجهاز المناعي الطبيعي وتوجد على الجدار الخارجي للبكتريا السالبة الغرام .

وهو مكون من جزء ليبيدي وأخر سكر متعدد الذي يتميز بتنوعه ويعتبر هو المستضد الرئيسي عند البكتريا السالبة الغرام الذي يتم التعرف عليه من قبل المناعة النوعية،وعلى العكس فإن الجزء الليبيدي يكون ثابت ويتم التعرف عليه من قبل جهازالمناعة الطبيعية.

يرتبط البروتين LPS ببروتين بلاسمي أخر يدعى LBP  والمعقد الناتج يرتبط بـ CD40 على البالعات والخلايا المتغصنة ومن ثم فإن الجزء Lps  يتم التعرف عليه من قبل  TLR4 (Toll-like Receptor (  البالعات التي تصنع CD14 يمكن لها أن تظهرإستجابة للكميات القليلة من Lps تصل لأقل من 10 pg/mL والخلايا التي تفتقد لـ CD14 عادةً لا تستجيب لـ .Lps

المورثات التي يتم  تنشيطها ب Lps تقوم بإنتاج  سيتوكينات وأنزيمات الإنفجار التنفسي .

·               يطلق على مجمل التغيرات الملاحظة على المرضى المصابون بعدوى بكتيرية بإسم متلازمة الإستجابة الإلتهابية الجهازية (SIRS)،والتي تكون ناتجة كردة فعل على السيتوكينات والتي تم إنتاجها بتحفيز من ال   Lps. أما عند المرضى المصابون بفوعة ضعيفة فإن الإستجابة المناعية تتمثل بـ:

العادلات، الإلتهاب، وإرتفاع  في المواد الداخلة في الطور الحاد وذلك في البلازما.

·               العادلات تمثل إستجابة نقي العظام للسيتوكينات، خاصةً  السائل النخاعي (G-CSF)  فيتحرر نتيجةً لذلك العادلات لتعويض الفقد المستهلك بالإلتهاب.

·               يعتبر إرتفاع العادلات وخاصة الغير ناضجة المتحررة من نقي العظام إشارة سريرية واضحة على وجود العدوى.

·               الحمى تظهرنتيجةً للإستجابة المناعية لمواديطلق عليها إسم البيروجينات والتي تعمل على زيادة إصطناع  البروستاغلاندين في الخلايا الوعائية لغدة تحت المهاد.

·               المنتجات البكتيرية مثل Lps (بيروجينات خارجية) تحفز الكريات البيض على إفراز السيتوكينات مثل IL-l TNF  تدعى بـ (بيروجينات ذاتية) والتي تزيد من أنزيم  cyclooxygenase الذي يعمل على تحويل حمض أراشيدونيك أسيد إلى بروستاغلاندين.

·   بعض العقاقير الغير ستيروئيدية تستخدم كمضادات إلتهاب تعتمد على مبدأ تثبيط أنزيم Cyclooxygenase- وبالتالي تثبيط إصطناع البروستاغلاندين .

·               تلعب حرارة حيوان   Amphibians العالية دوراً في منع الإصابة البكتيرية ويعتقد بأن الإلتهاب يلعب نفس الدور عند الثدييات .

·               مواد تفاعل الطور حاد هي بروتينات بلازمية,غالباً تصنع في الكبد،وتزداد كميتها في البلازما كإستجابة لـlps  .

من الأمثلة المعروفة لهذه البروتينات:    فيبريوجين  (CRP) والأميلويد .

إصطناع هذه الجزيئات يتم في الخلايا  الكبدية  تحت إشراف وتنظيم من السايتوكينات وبشكل خاص النمط  IL-6 (من أجل الفيبروجين) و النمط  IL-l من أجل الأميلود، إرتفاع الفيبروجين يزيد من قيام  الكريات الحمراء بتشكيل تجمعات تصبح أكثر سرعة في الترسيب، وهذا يعتبر أساس إختبار  قياس سرعة ترسب الكريات في العينات لمعرفة وجود إستجابة إلتهابية جهازية لأي عدد من المحفزات بما فيها الـ Lps.

يطلق على حالة  تواجد الLps والبكتريا في الدم عندما يحدث عدوى بكتيرية قوية إسم تعفن الدم ويحدث خلالها زيادة مستوى السيتوكينات الدائرة في الدم ويحدث حتى تغير في شكل الإستجابة.

يتم إفراز مستوى عالي من السيتوكينات كرد فعل مناعي على lps وهذا يسبب إنتشار الخثرات في الدم نتيجة لزيادة التعبير عن بروتينات التخثر وإنخفاض نشاط عوامل منع التخثر.

ومن الممكن أن يكون الأذى ناتج عن نشاط العادلات قبل خروجها من الأوعية فهذا يسبب تخريب للبشرة ويقلل من تدفق الدم، بشكل خاص يعتبر كل من الكبد والرئة أكثر عرضة للأذى من قبل العادلات.

وغالبا يطلق على التخريب الذي يصيب الرئة في متلازمة الإستجابة الإلتهابية الجهازية (SIRS) بإسم بمتلازمة عسر التنفس عند البالغين(ARDS)  ويحدث فقط عندما تتوسط العادلات الأذى في البطانة وبالتالي إمكانية تسرب الدم والسوائل إلى القصبات، وأما بالنسبة للكبد فإن الفشل في العمل يعود إلى الإخفاق في المحافظة على مستوى الغلوكوز في الدم نتيجة الفقد في العملية تصنيع الغلوكوز بدءاً من الغليكوجين المخزن،وكذلك يمكن أن يحدث الأذى للأحشاء،وإن الإنتاج الزائد من أكسيد النتريك من قبل خلايا العضلة القلبية المنشطة بالسيتوكينات تسبب حدوث قصور في القلب،ويطلق على الأعراض الثلاث (التخثر الدموي،إرتفاع السكر، والقصور القلبي) إسم الصدمة الإنتانية وهذه الحالةغالباً ما تكون مميتة. العامل TNF المنتج من قبل البالعات المنشطة ب Lps يعتبرالوسيط  الأساس في الأذى الناتج عن Lps وهذا يعود لأن العديد من الأثار لـ Lps يمكن محاكاتها ب TNF وكذلك عند الفئران فإن أضداد: الـ  TNFأو مستقبلات TNF الذائبة يمكنلها إضعاف أو تثبيط الإستجابة لـ Lps. وكذلك فإن الإنترلوكين 12  (IL-12) و IFN-γ تلعب دوراً هاما في الضرر الناجم عن الـ lps وذلك بسبب أن IL-12   القتلة الطبيعين والخلايا التائية على إنتاج IFN-y والذي يعمل على زيادة إفراز الTNF من قبل البالعات المنشطة بـlps  .

المستضدات البكتيرية:

تدعى بعض السموم البكتيرية بالمستضدات الفائقة لأنها تحرض تشكل أعداد كبيرة من الخلايا التائية (أكثر من المستضدات العادية) ولكن ليس جميع أنواع الخلايا التائية (مما يميز هذه السموم عن باقي المحفّزات متعددة النسائل).

الذيفانات المعوية للمكورات العنقودية هي ذيفانات خارجية تفرز من المكورات العنقودية الذهبية موجبة الغرام  وتحتوي على خمسة مجموعات من البروتينات التي يمكن تمييزها في المصل وهي: SED،SEC،SEB،SEA  و SEE  هذه الذيفاتات هي السبب الأكثر شيوعاً للتسممات الغذائية عند الإنسان.

TSST هو أحد السموم المرتبطة بهذه الذيفانات وهو مسؤول عن متلازمة الصدمة السمّية TSS التي ترافق الضمادات والجروح الناتجة عن العمليات الجراحية.

ذيفانات المكورات العنقودية الخارجية المولدة للحمى والذيفانات الخارجية التي تنتجها جراثيم الـمَفطُورة (Mycoplasmas) يمكن أن تنسب إلى هذه الذيفانات المعوية من حيث البنية والوظيفة.

فعالية هذه المستضدات الفائقة كمحفزات للخلايا التائيّة ترتبط بطريقة تفاعل هذه الجزيئات مع الخلايا المقدمة للمستضدات(APCs)  و مع الخلايا التائية.

معظم هذه المستضدات الفائقة تعمل عن طريق التلامس المباشر بين الخلايا التائية و الخلايا المقدمة للمستضد،عن طريق الارتباط المتزامن مع كلاً من جزئية معقد التوافق النسبي الكبير (MHC)  ومستقبل الخلية التائية (TCR) .

الذيفانات المعوية ترتبط بالمنطقة الـمتغيرة من السلسلة β في مستقبل الخلية التائية ،V_βو كل ذيفان  يحفز الخلايا التائية التي تمتلك مستقبل مستضدي ترمَّز منطقة الـ V_β فيه من قبل مورثة مفردة لـ V_β أو عائلة من المورثات.

بكلمات أخرى، نوعية الخلايا التائية للذيفانات المعوية المختلفة مرمّزة بمنطقة V_β من مستقبل وليس لها علاقة بأي مكون آخر من مكونات المستقبل مثل V_αJ و القطعة D . لأن الذيفانات المعوية ترتبط بشكل مباشر مع سلسلة الـ V_β من جزيئة المستقبل المستضدي للخلية التائية بالقرب من و لكن خارج منطقة المحددة التتامية (Complementarity-determining).

الذيفانات المعوية المختلفة تحرض خلايا تائية تمتلك تعابير مختلفة للجين المسؤول عن المنطقة المتغيرة للسلسة β في مستقبل الخلية التائية (أنظر الجدول).

هذه النوعية تجاه الذيفانات المعوية تفسر تحريض هذه الذيفانات للعديد من أنواع الخلايا التائية ولكن ليس لجميعها.

Humans	Mice	Enterotoxin
vβ3،12،14،15،17،20	vβ7،8.1-8.3،17	SEB
vβ12،13,14,15,17,20	vβ8.2،10	SEC 2
vβ5.1،6.1-6.3،8،18	vβ11،15,17	SEE
vβ2	vβ15،16	TSST-1

إختصارات: SE،staphylococcal enterotoxin; TSST،toxic shock syndrome toxin.

الذيفانات المعوية ترتبط مع معقد توافق النسيجي الكبير من الصف الثاني على الخلايا المقدمة للمستضد في مكان مختلف عن موقع ربط الببتيد،وهذه الذيفانات ليست بحاجة للخضوع إلى معالجة داخل خلوية لكي ترتبط بجزئية معقد التوافق النسيجي الكبير كما هو الحال في المستضدات البروتينية التقليدية.

نفس الذيفان المعوي قادر على الارتباط على جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير الناتجة عن أشفاع مختلفة من المورثات مما يدل على أن التعدد الشكلي لهذه الجزيئات لا يؤثر على قدرة ارتباط هذه الذيفانات بها.

كل جزيئة من الذيفان المعوي للمكورات العنقودية تبدي موقعين للربط على جزئية معقد توافق النسيجي الكبير من الصف الثاني. هذه الخاصية تسمح لكل جزئية من الذيفانات المعوية بإنشاء رابطة متصالبة مع معقد توافق النسيجي الكبير على الخلية المقدمة للمستضد و بدوره هذا الجزيء الثنائي من "الذيفان المعوي – معقد التوافق النسيجي الكبير" بإمكانه ربط مستقبلين مستضدين على الخلية التائية و بالتالي يبتدئ باستجابة الخلايا التائية.

الذيفانات المعوية للمكورات العنقودية هي من ضمن أكثر المحفزات الطبيعية المعروفة التي تبتدئ الانقسام المتتالي للخلايا التائية،فهي قادرة على تحفيز تمايز وانقسام اللمفاويات التائية العذراء (Naive)  عند تراكيز قدرها 10^-9 M  أو أقل و بالتالي واحدة من كل خمس لمفاويات تائية في النسيج اللمفاوي للفأر أو في دوران الدم عند الإنسان يمكن أن تستجيب لذيفان معوي محدد.

الاستجابة العالية للخلايا التائية ضد الذيفانات المعوية الناتجة عن المكورات العنقودية وبخاصة استجابة الخلايا التائية المساعدة CD4⁺  لها عدة متطلبات وظيفية.

بالواقع إن التعرّض لتراكيز عالية من ذيفانات المعوية تقود إلى ردود فعل جهازية مثل الحمى.

 تشكل خثرات متفرقة داخل الأوعية و صدمة قلبية وعائية. من المحتمل أن تتوسط هذه الاضطرابات بعض السيتوكينات مثل TNF المفرزة مباشرة من الخلايا التائية أو من البالعات المفعّلة من قبل هذه الخلايا.

ردود الأفعال هذه تشابه ردود الأفعال الجهازية تجاه الذيفانات الداخلية (LPS)  كما هو الحال في الصدمة الانتانية التي تتوسطها السيتوكينات أيضاً.

المعالجة طويلة الأمد للفئران بالأدوية تجاه الذيفانات المعوية قد أدّت إلى الهزال ،ضمور غدّة التوت وعوز مناعي عويص بالإضافة إلى مستويات عالية مزمنة من الـ TNF.

الذيفانات المعوية الناتجة عن المكورات العنقودية هي أدوات مفيدة لتحليل نضج اللمفاويات التائية وفعاليتها و قدرتها على التحمّل.

تعريض الفئران حديثي الولادة للذيفان المعوي SEB  أدى إزالة جميع اللمفاويات التائية غير الناضجة داخل غدة التوتة و التي تحمل مورثة السلسلة المتغيرة β  من النوع V_β3 أو V_β8 في المورثة المسؤولة عن مستقبل الخلية التائية.

هذه الإزالة تحاكي الاختيار السلبي للخلايا اللمفاوية التائية المتفاعلة مع مستضدات الذات خلال عملية نضج اللمفاويات في غدة التوتة.

المستضدات الفائقة تحفّز أيضاً الموت الخلوي المبرمج للخلايا التائية المساعدة و السامة CD8⁺   و CD4⁺.

هذا النوع من الموت الخلوي المبرمج هو نموذج افتراضي لحذف الخلايا التائية  الناضجة التي تتعرف على مستضدات الذات.

نواتج المورثات الفيروسية يمكن أن تعمل أيضاً كمستضدات فائقة. في بعض سلالات الفئران الطبيعية، أصبحت جينات فيروس الورم الثديي عند الفئران من ضمن جينوم الفأر نفسه.

المستضد الفيروسي المنتج من خلايا أحد السلالات قادر على تفعيل اللمفاويات التائية من سلالات أخرى والتي تحتوي على نمط معين من السلسلة المتغيرة (V_β) β في مستقبل الخلية التائية (TCR) الخاص بها. والنتيجة هي إحداث رد فعل لمفاوي مختلط غير ناتج عن تباين معقد توافق النسيجي الكبير. هذه الآليّة اكتشفت قبل زمن طويل من اكتشاف المستضدات الفيروسية الفائقة و تحفيز ردود الفعل بين السلالات قد عُزي وقتها إلى المواقع الثانوية لتحفيز اللمفاويات (MLs).

في الوقت الحاضر نحن نعلم أن "موقع التحفيز الثانوي للمفاويات" (MLs) هو مورثة مستضد فائق للفيروسات القهقرية موجودة بشكل مستقر في جينوم هذا الفيروس و تورّث إلى مختلف السلالات الحديثة الولادة.

الأهمية الإمراضية عند الإصابة  بالعديد من البكتيريا الداخل خلوية تعود لاستجابة المضيف للميكروب.

أمثلة	آليات التهرب المناعي
البكتيريا الخارج خلوية
Neisseria gonorrhoeae Escherichia coli Salmonella typhimurium	التباين (التبديل ) المستضدي
العديد من البكتيريا	تثبيط تفعيل المتممة
Pneumococcus	مقاومة عملية البلعمة
Catalase – positive staphylococci	كنس الوسائط الأكسجينية الفعالة
البكتيريا الداخل خلوية
Mycobacterium Tuberculosis, Legionella pneumophila	تثبيط تشكل الجسيم البلعمي  الحال
Mycobacterium leprae (phenolic glycolipid)	تعطيل أنواع الأكسجين الفعال والنتروجين
Listeria monocytogenes (hemolysin protein)	تمزيق غشاء الجسيم البلعمي والهرب إلى السيتوبلاسما

                         الجدول يبين آليات التهرب المناعي عند البكتيريا .

المناعة الطبيعية تجاه البكتيريا الداخل خلوية :

استجابة المناعة الطبيعية تجاه البكتيريا الداخل خلوية تتم بشكل رئيسي عن طريق وساطة البالعات والقتلة الطبيعيين .

البالعات (في البداية العدلات ، ثم لاحقاً البالعات الكبيرة ) تهضم وتحاول تدمير هذه البكتيريا، ولكن البكتيريا الداخل خلوية الممرضة مقاومة لعملية تهديمها من قبل البالعات.

البكتيريا داخل خلوية تفعَل خلايا القتلة الطبيعيين بإحداث تعبير لربائط تفعيل خلايا القتلة الطبيعيين على الخلايا المخمجة أو عن طريق تحفيز إنتاج الخلايا المتغصنة والبالعات الكبيرة لـ IL-12(وهو سيتوكين قوي لتفعيل القتلة الطبيعيين ).

القتلة الطبيعيون بدورها تنتج IFN-ȣ ،الذي على التعاقب يفعل البالعات الكبيرة ويعزز قتل البكتيريا المبلعمة .

هكذا خلايا القتلة الطبيعيون  تؤمن دفاع مبكر تجاه الميكروبات ، قبل تطور المناعة المكتسبة .

في الحقيقة، الفئران التي تعاني ( severe combined immunodeficiency)، التي تعاني من نقص في الخلايا اللمفاوية البائية والتائية ، تكون قادرة على التحكم بالإصابة بالبكتيريا الداخل خلوية (Listeria monocytogenes)  بشكل مؤقت عن طريق إنتاج INF -ȣ المشتق من القتلة الطبيعيين .

على أية حال، المناعة الطبيعية عادة تخفق في استئصال هذه الإصابة، والاستئصال يتطلب مناعة خلوية الوساطة مكتسبة .

المناعة المكتسبة تجاه البكتيريا الداخل خلوية :

الاستجابة المناعية الدفاعية الرئيسية تجاه البكتيريا الداخل خلوية هي مناعة تائية خلوية الوساطة.

الأفراد الذين لديهم عوز في المناعة خلوية الوساطة ، مثل مرضى متلازمة نقص المناعة المكتسب AIDS، هم بشكل كبير حساسين للإصابة بالبكتيريا داخل خلوية (والفيروسات).

المناعة خلوية الوساطة حددت للمرة الأولى من قبل George Mackaness في عام 1950 كـ حماية تجاه البكتيريا الداخل خلوية  L. monocytogenes.

هذا الشكل من المناعة يمكن نقله إلى حيوانات غير ممنعة (NAIVE) مع خلايا لمفاوية (ولكن ليس مع مصل)، من حيوانات مصابة أو ممنعة .

يوضح الشكل السابق  المناعة الطبيعية والمكتسبة تجاه البكتيريا الداخل خلوية.

الاستجابة المناعية الطبيعية تجاه البكتيريا داخل خلوية تتألف من البالعات والقتلة الطبيعية، والتفاعل فيما بينها يتم بتوسط السيتوكينات(IL-12،IFN -ȣ) .

الاستجابة المناعية المكتسبة النموذجية لهذه الميكروبات هي مناعة خلوية الوساطة، حيث الخلايا التائية تفعل البالعات للقضاء على الميكروب.

المناعة الطبيعية ربما تتحكم بالنمو البكتيري، ولكن القضاء على البكتيريا يتطلب المناعة المكتسبة .

هذه المبادئ مبنية بشكل كبير على تحليل أو دراسة إصابة Listeria monocytogenes المصيبة للفئران .

أعداد البكتيريا القابلة للنمو على المحور Y  على علاقة بقيم المستعمرات البكتيرية التي تستطيع النمو في الأنسجة للفئران المصابة .

كما رأينا ، المناعة خلوية تتألف من نمطين من التفاعلات :

(1)  تفعيل البالعات عن طريق إشارات من  الخلايا التائية من الربيطة CD 40.

(2) INF -ȣ  ، والتي تسبب قتل الميكروبات المبلعمة وتحلل الخلايا المصابة عن طريق الخلايا اللمفاوية التائية السامة CTLs .

كلا الخلايا التائية المساعدة +CD4  والسامة +CD8 تستجيب للمستضد البروتيني للميكروبات المبلعمة، والتي تعرض كببتيدات متحدة مع جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير MHC  الصف الأول والصف الثاني بالتتالي.

الخلايا التائية المساعدة + CD4تتمايز إلى TH1 فاعلة تحت تأثير IL-12، والذي ينتج عن طريق البالعات والخلايا المتغصنة .

الخلايا التائية تعبر عن الربيطة  CD 40 وتفرز INF-ȣ وهذان الاثنان يحفزان فعالية البالعات الكبيرة لإنتاج مواد مبيدة للميكروبات متعددة ، تتضمن أنواع الأوكسجين الفعالة، أكسيد النتريك، و أنزيمات حالة.

 INF-ȣأيضاً يحفز إنتاج أضداد ISOTYPE (مثال :IgG2a في الفئران) التي تفعل المتممة وطهاية البكتيريا للبلعمة، وهكذا يتم مساعدة الوظائف الفاعلة للبالعات الكبيرة .

 أهمية IL -12  و INF -ȣ في المناعة تجاه البكتيريا داخل خلوية قد أثبتت في العديد من التجارب النموذجية ، على سبيل المثال الفئران المعدلة وراثياً التي ينقصها إحدى هذه السيتوكينات تكون حساسة بشكل كبير للإصابة بالبكتيريا الداخل خلوية مثل Mycobacterium tuberculosis  و   L.monocytogenes الشكل  التالي.

حيث يوضح الشكل  دور IL -12  و INF -ȣ في الدفاع ضد إصابة البكتيريا الداخل خلوية : في هذه التجربة النمط البري من الفئران (طبيعية كشاهد) والفئران المعدلة وراثياً التي ينقصها تحت الوحدة p 40 للـIL -1  أوINF - ȣ  التي أصيبت بالبكتيريا الداخل خلوية M. tuberculosis بوساطة الضبُوبAerosol  . الرئات فحصت خلال فترات مختلفة بعد الإصابة لعد البكتيريا القادرة على تشكيل مستعمرات في الأنسجة .

الفئران السليمة (الشاهد) تتحكم بنمو البكتيريا، الفئران التي ينقصها IL-12 تُظهر قدرة أقل على التحكم بالإصابة (وتموت بعد 60 يوم تقريباً) والفئران المعدلة وراثياً التي ينقصها IFNȣ غير قادرة على الحد من نمو البكتيريا (تموت تقريباً من 30 -50 يوم ) .النجمة تشير إلى وقت الموت .

- البكتيريا المبلعمة تحفز استجابة الخلايا التائية +CD8 وذلك في حال :

(1) المستضد نقل من جسيم البلعمة إلى العصارة الخلوية .

(2) البكتيريا هربت من الجسيم البلعمي إلى السيتوبلاسما للخلايا المصابة .

في السيتوبلاسما ، الميكروبات لم تعد حساسة لآليات الإبادة الميكروبية والإصابة يتم القضاء عليها عن طريق قتل الخلايا المصابة بوساطة الخلايا التائية السامة CTLs .

وهكذا، فاعلات المناعة خلوية الوساطة، أي الخلايا التائية +CD4 التي تفعل البالعات الكبيرة والخلايا التائية السامة CTLs، تعملان بشكل تعاوني في الحماية ضد البكتيريا داخل خلوية، الشكل  التالي:

حيث يوضح الشكل التعاون بين الخلايا التائية المساعدة والسامة في الدفاع ضد الميكروبات الداخل خلوية : البكتيريا داخل خلوية مثل L.monocytogenes  و المبتلعة بواسطة البالعات الكبيرة ربما تنجو من الجسيم البلعمي وتهرب إلى السيتوبلاسما.

الخلايا التائية المساعدة تستجيب لجزيئات MHC الصف الثاني المتحدة مع مستضدات ببتيدية مشتقة من البكتيريا الداخل خلوية هذه الخلايا التائية تنتج INF -ȣ الذي يفعل البالعات الكبيرة لقتل الميكروبات الموجودة في الجسيم البلعمي .

الخلايا التائية السامة تستجيب لجزيئات MHC الصف الأول المرتبطة مع ببتيدات مشتقة من المستضدات الموجودة في العصارة الخلوية للخلايا المصابة وتقتل الخلايا المصابة.

دور المجموعات المختلفة للخلايا التائية في الدفاع ضد البكتيريا داخل خلوية قد تم تفسيره عبر نقل خلايا تائية من فئران مصابة ب L. monocytogenes إلى فئران سليمة، وتحدي المتلقي مع البكتيريا، عبر استهلاك-أو خفض أنماط خلايا محددة ، من الممكن تحديد أي المجموعات الفاعلة المسؤولة عن الحماية .

تجارب كهذه قد أظهرت أن كلا الخلايا التائية المساعدة والخلايا التائية السامة تتعاون وظيفياً للقضاء على الإصابة لطيف واسع من L. monocytogenes.

الخلايا التائية المساعدة تنتج كمية كبيرة من INF -ȣ الذي يفعل البالعات لقتل الميكروبات المبلعمة .

على أية حال، L. monocytogenes تنتج بروتين يسمى listeriolysin الذي يسمح للبكتيريا بالهرب من الجسيم البلعمي للبالعات إلى السيتوبلاسما .

البكتيريا في ملاذها السيتوبلاسمي، تحتمي من آليات الإبادة البكتيرية لليالعات الكبيرة، مثل أنواع الأكسجين الفعال التي تنتج بشكل رئيسي من الجسيم البلعمي الحال .

ثم الخلايا التائية السامة تُفعل وتصبح وظيفية لقتل أي بالعة كيبرة يمكن أن تشكل مأوى بكتيري في سيتوبلاسماها.

وبالتالي البكتيرياL. monocytogenes  الطافرة التي ينقصها بروتين listeriolysin تبقى حبيسة في الجسيم البلعمي الحال. هذه البكتيريا الطافرة  يمكن أن يقضى عليها بشكل كامل عن طريق إنتاج  INF - ȣ المشتق من الخلايا التائية المساعدة ، وعن طريق فعالية البالعات الكبيرة .

فعالية البالعات الكبيرة التي تحدث عند الاستجابة للميكروبات الداخل خلوية هي أيضاُ قادرة على التسبب في أذى نسيجي ، هذا الأذى يمكن أن يكون نتيجة ل delayed-type hypersensitivity (DTH) تفاعل للمستضدات  البروتنية الميكروبية .

بما أن البكتيريا الداخل خلوية قد طُورت لمقاومة القتل بالبلعمة ،هي غالباً تستمر لفترة طويلة وتسبب chronic antigenic stimulation (تنبيه مسبضدي مزمن) وبالتالي الخلايا التائية فعالية البالعات الكبيرة يمكن أن تتسبب في تشكيل ورم حبيبي يحيط بالميكروبات .

الصفة المميزة التاريخية للإصابة ببعض البكتيريا الداخل خلوية هي التهاب ورمي حبيبي .هذا النوع من التفاعل الالتهابي ربما يفيد في تمركز و منع انتشار الميكروبات، ولكن أيضاُ تتحد مع اعتلال وظيفي حاد مُسبباً بنخر و تليف نسيجي .

المناعة  الوقائية والحساسية المفرطة المرضية قد تتواجد معاً لأنهما  مظاهر لنفس النوع من الاستجابة المناعية المكتسبة ،أوضح مثال عن ذلك الإصابات البكتيريا مخاطية .

الاختلاف بين الأفراد في نمط استجابات الخلايا التائية للميكروبات الداخل خلوية  هي محددات هامة لتقدم المرض والنتيجة السريرية .

يوضح الشكل دور الخلايا التائية والسيتوكينات في تحديد نتيجة الإصابة، الخلايا اللمفاوية التائية المساعدة غير المتمايزة (NAIVE) ربما تتمايز إلى خلايا  TH1 التي بدورها تفعل عملية البلعمة لقتل الميكروبات المبتلعة، وإلى خلايا TH2 التي تثبط فعالية البالعات الكبيرة.

التوازن بين هاتان المجموعتان المتكاملتان ربما يؤثر في نتيجة الإصابة، كما شرح في إصابة الفئران باللشمانيا والجذام عند الإنسان .

الإصابة	الاستجابة	النتيجة
Leishmania major	سلالات أغلب الفئران :TH1	شفاء
	الفئران BALB/c :TH2	انتشار الإصابة
Mycobacterium leprae	بعض المرضى :TH1	جذام درني
	بعض المرضى : نقص في TH1 أو  سيطرة TH2	جذام ورمي (تعداد بكتيري كبير)

مثال على هذه العلاقة بين نمط الاستجابة الخلايا التائية ونتيجة المرض هو مرض الجذام leprosy الذي تسببه Mycobacterium leprae.

 هناك شكلين قطبيين من الجذام، أشكال الجذام الورمي والدرني(. The lepromatous and tuberculoid forms)، على الرغم من أن العديد من المرضى يقع في مجموعات أخرى أقل وضوح.

في الجذام الورمي المرضى يملكون عيار من الأضداد عالي النوعية ولكن لديهم استجابة خلوية الوساطة ضعيفة لمستضدات M. teprae

البكتيريا المخاطية تتكاثر في البالعات الكبيرة وتكتشف بأعداد كبيرة، النمو البكتيري و المستديم، ولكن غير الكافي، و فعالية البالعات الكبيرة تنتج آفة تدميرية في البشرة والأنسجة الأساسية .

مرضى الجذام الدرني يملك مناعة خلوية الوساطة قوية ولكن مستويات منخفضة من الأضداد .

هذا النموذج من المناعة يُعكس في الورم الحبيبي الذي يتشكل حول الأعصاب و ينتج عيوب في الأعصاب الحسية المحيطية وآفة بشرية رضحية ولكن إتلاف أنسجة أقل و قلة من البكتيريا في الآفة .

سبب واحد محتمل للاختلاف في هذان الشكلان من المرض المسبب بنفس الكائن ربما هناك أنماط مختلفة من تمايز الخلايا التائية وإنتاج السيتوكينات في الأفراد .

بعض الدراسات تشير بأن مرضى الجذام الشكل الدرني ينتجون INF - ȣ و IL-2 في الآفة (إشارة تفعيل الخلايا TH1) بينما مرضى الجذام الشكل الورمي ينتجون كمية أقل من INF - ȣ وربما كمية أكثر من IL -4 و IL -10 (نموذجي عن الخلايا TH2)

في الجذام الورمي ،كلاهما نقص INF - ȣ و أثر البالعات الكبيرة المكبوتة على IL -10 وربما IL -4 قد ينتج عنه مناعة خلوية الوساطة ضعيفة و فشل في التحكم في انتشار البكتيريا  دور السيتوكينات المشتقة من TH1  و  TH2 في تحديد نتيجة الإصابة قد ظهر بشكل أكثر وضوحاً  في الإصابة Leishmania major  وحيدات الخلية المتطفلة في سلالات مختلفة لفئران طبيعية تناقش لاحقاً في هذا الفصل.

المناعة ضد المُتَفطرة السلّيّة.

Mycobacteria هي عصويات بطيئة النمو، هوائية، داخل خلوية اختيارية،يحتوي جدارها الخلوي على تراكيز عالية من الليبيدات . هذه الليبيدات هي المسؤولة عن مقاومة هذه البكتريا للحموض عند تلوينها بأحمر الفوكسين ولهذا السبب أيضاً تدعى هذه البكتريا بالعصويات المقاومة للحمض (الثابتة ضد الحمض).

هناك نوعين شائعين للبكتريا الممرضة للإنسان من هذه العائلة (Mycobacteria)  وهي المتفطرة السلّيّة و المتفطرة الجذامية بالإضافة إلى أنواع شاذة مثل Mycobacterium aviumintracellulare  التي تسبب التهابات آنية لدى المضيف الذي يعاني من عوز مناعي (مرض الايدز مثلاً).

Mycobacterium bovis تصيب الماشية ومن الممكن أن تصيب الإنسان وعصويات كالميت غيران (Calmette – Guérin) (BCG)  وهي نوع مخفف وغير شرس من M.bovis  وتستعمل من أجل تحضير اللقاحات ضد مرض السل.

السل هو مثال عن الالتهابات التي تحدث بالبكتيريا الداخل خلوية و التي تكون فيها المناعة الواقية في حالة تعايش مع فرط الحساسية المرضي، و تحدث الآفة بشكل أساسي في استجابة المضيف.

M.tuberculosis  لا تنتج عن أي من السموم الذيفانات الداخلية أو الخارجية المعروفة.

تحصل العدوى عادة في المجرى التنفسي و تنتقل من شخص إلى آخر. و قد تم تقدير بأن حوالي 2 بليون شخص حول العالم مصابين ببكتريا السل (M.Tuberculosis)

في العدوى الأولية تتكاثر العصويات ببطء في الرئتين و تسبب التهابات خفيفة،الالتهاب بعدها يستمر في البالعات الحويصلية (السنخية) و بشكل محتمل في الخلايا المتغصنة.

أكثر من 90% من المرضى المصابين بالسل يبقون بدون أعراض ظاهرية، لكن البكتريا تكون حيّة في الرئتين و بشكل رئيسي في البالعات.

بعد الأسبوع السادس إلى الأسبوع الثامن من حدوث العدوى تهاجر البالعات إلى السائل اللمفي المتدفق من العقد اللمفاوية و تتفعل اللمفاويات التائية المساعدة CD4⁺  وقد تتفعل الخلايا التائية السامة CD8⁺  أيضاً بعد فترة من الزمن.

هذه الخلايا التائية تنتج الأنترفيرون غاما INF-γ و الذي يفعّل البالعات و يحفّزها مما يحسن قدرتها على بلعمة العصويات المتبلعمة.

الخلايا التائية والبالعات تنتج أيضاً الـ TNF  الذي يلعب دوراً في الالتهابات الموضعية و تحريض البالعات، مستقبلات الـTNF  في الفئران غير المقاومة هي حساسة جداً للإصابة ببكتريا الـ Mycobacteria .

استجابة الخلايا التائية كافية للتحكم بانتشار البكتريا.

على أية حال فإن المفطورة السليّة قادرة على النجاة داخل البالعات لأن مكونات الجدار الخلوي لها تمنع الاندماج بين الحويصلات البلعمية والجسيمات الحالّة.

التفعيل المستمر للخلايا التائية  يقود إلى تشكّل ورم حُبَيبي  والذي بدوره يحاول تطويق البكتريا وغالباً ما يترافق مع نخز مركزي (NECROSIS) يدعى النخر التجبني والذي يحدث بسبب منتجات البالعات مثل أنزيمات الجسيمات الحالة وأنواع الأكسجين الفعال.

الالتهاب المتعلق بالورم الحُبَيبي هو شكل من أشكال فرط الحساسية الآجل تجاه العصوياتDTH (Delayed-Type Hypersensitivity) .

من المفترض أن النخر أو الموت النسيجي الموضعي يعمل على إبادة البالعات المصابة بالعدوى       ويؤمن البيئة منقوصة الأكسجين والتي لا تستطيع العصويات أن تتكاثر فيها، وبالتالي فحتى أذية الأنسجة يمكن أن يكون لها دور واقي أو حامي من المرض.

الورم الحُبَيبي التجبني والتليُّف (للندوب) اللذان يصاحبان الالتهاب المتعلق بالورم الحُبَيبي هي الأسباب الأساسية المؤدية إلى الأذى النسيجي و الأمراض السريرية في السل.

الأشخاص الذين قد تعرضوا إلى إصابة سابقة يبدون فرط حساسية مؤجل  (DTH) لدى تعرض الجلد إلى مستحضر مستضد بكتيري (مشتقات بروتينية نقية PPD)

العصويات قد تبقى على قيد الحياة لعدة سنوات في حالة مكبوتة دون أية أعراض مرضية و لكنها يمكن أن تستعيد نشاطها في أي وقت خاصة عندما يصبح الجهاز المناعي غير قادر على السيطرة على العدوى أو الإصابة.

على الرغم من أن انتشار مرض السل قد انخفض بشكل كبير مع استعمال المضادات الحيوية إلا أن ورود هذا المرض قد بدأ بالتزايد في الآونة الأخيرة، وهذا يعود إلى ظهور سلالات مقاومة للمضادات الحيوية بالإضافة إلى زيادة نقص المناعة الناجم عن مرض الايدز و العلاجات الكابتة للمناعة.

عند الأشخاص المصابين بالعوز المناعي فإن الآفة تكون بسبب التفعيل المستمر وغير الملائم للبالعات وعادة لا تكون متصاحبة مع تشكل جيد للورم الحُبَيبي.

ما تزال فعالية الـ BCG  كلقاح واق من السل موقع جدال.

في حالات نادرة فإن المتفطرة السليّة (M. Tuberculosis)  قد تحدث الآفة خارج الرئة.

في حالات السل المزمنة فإن الإنتاج المستمر للـ TNF  يقود إلى الدَنَف (cachexia) .

 السلالات المختلفة من الفئران حديثة الولادة تتباين في حساسيتها تجاه العدوى بالمتفطرة السليّة (M.Tuberculosis)  و تجاه الميكروبات الداخل خلوية الأخرى مثل Protozoan L.major.

الحساسية أو المقاومة للمتفطرة السليّة قد حددت بمورثة تدعى بالأساس bcg  أو Ish  والتي عرّفت كمورثة متعددة الأشكال للبروتين البلعمي المرتبط بالمقاومة الطبيعية NRAMPI (Natural resistance-associated macrophage protein)

NRAMP1  يوجد في غشاء الجسيمات الحالة البلعمية  وهو يشترك في نقل الكاتيونات ثنائية التكافؤ.

من المعتقد أو من المفترض أن الـ NRAMP1  يسهم في قتل الميكروب عن طريق استنزاف الكاتيونات الثنائية من الحويصلات البلعمية و الأشكال الأليلية المختلفة للـ NRAMP1  تحتوي على عيب بالنسبة لهذه الوظيفة. بعض الدراسات على الإنسان تقترح أيضاً أن الأشكال المختلفة للـ NRAMP1 تساهم في زيادة الحساسية تجاه الإصابة بالمتفطّرات (Mycobacteria).

المتفطرات السليّة تحفز أيضاً بعض المجموعات غير الاعتيادية من الخلايا التائية بما فيها خلايا (γδ) وخلايا القتلة الطبيعيون (NK-T cell)

 خلايا (γδ-cells) تظهر ردود فعل تجاه مستضدات المتفطرات (mycobacteria)   التي تشبه بروتينات الصدمة الحرارية،أما خلايا القتلة الطبيعيون NK-T cell فتستجيب للمستضدات البكتيرية الليبيدية والتي تقدم عن طريق جزئية الـ CD₁  المشابهة لمعقد توافق النسيجي الكبير من الصف الأول.

من المعتقد أن استجابة الخلايا التائية غير التقليدية هي آلية دفاع بدائية (أولية) ضد المتفطرات والميكروبات الأخرى.

على أية حال فإن الوظيفة الفعالة لهذه الخلايا ودورها في الحماية المناعية تجاه المتفطرات لم تثبت بشكل واضح.

M. Peproe (العصوية الجذامية) هي المسبب لمرض الجذام (البرص). طبيعة استجابة الخلايا التائية على وجه الخصوص أنواع السيتوكينات المُنتجة من قِبَل الخلايا التائية المفعلة هي محدّدات هامة للآفة والمسار السريري للعدوى بالمتفطرات الجذامية.

التهرب المناعي للبكتريا الداخل خلوية:

البكتريا الداخل خلوية المختلفة قد طورت استراتيجيات متنوعة لمقاومة الإبادة عن طريق البلعمة (انظر الجدول اللاحق) . تتضمن هذه الآليات منع الجسيمات الحالّة من الانصهار مع الفجوة البلعمية أو الهرب إلى السيتوبلاسما و بالتالي الاختباء من آلية الجسيمات الحالّة المبيدة للميكروبات، والكسح المباشر أو تعطيل المواد المبيدة للميكروبات مثل أنواع الأكسجين الفعال.

نتيجة الإصابة بهذه الكائنات عادة تعتمد على ما إذا حفزت الخلايا التائية آلية البالعات المبيدة للميكروبات أو أن الميكروبات قاومت القتل وانتصرت.

مقاومة الإبادة بواسطة البلعمة هي أيضاً سبب ميل هذه البكتريا إلى التسبب بالتهابات مزمنة قد تدوم لعدة سنوات وعادة ما تعود للظهور حتى بعد الشفاء الواضح ويكون من الصعب القضاء عليها نهائياً.

الجدول التالي يوضح آليات تفادي المناعة من قبل البكتريا:

آلية تفادي المناعة	أمثلة
البكتريا الخارج خلوية
التباين المستضدي	النسيرية،الإشريكية القولونية،السالمونيلا التيفية
تثبيط تفعيل المتممة	العديد من البكتريا
مقاومة البلعمة	المكورات الرئوية
كسح وسائط الأكسجين الفعّال	المكورات العنقودية موجبة الكاتالاز
البكتريا الداخل خلوية
منع تشكل الفجوة البلعمية	المتفطرة السليّة،الجراثيم الفيليقية الهوائية
تثبيط الأكسجين الفعّال وجذور النتروجين الحرة	المتفطرات الجذامية (ليبيدات سكرية فينولية)
تحطيم غشاء الفجوة البلعمية والهرب إلى السيتوبلاسما	الليسترية وحيدة الجين الخلوي (بروتين الحالّة الدموية)

المناعة ضد الفطريات :

الأخماج الفطرية ،أيضا تسمى Mycoses، التي تعتبر من الأسباب الهامة للمرض والوفاة عند البشر. بعض الأخماج الفطرية تسبب أمراض مزمنة ،و هذه الأخماج عادة سببها فطر موجود في البيئة  ويمكن أن ينتقل للبشر عن طريق استنشاق الأبواغ الفطرية الموجودة في الهواء. الأخماج الفطرية الأخرى يعتقد أنها انتهازية لأنها عوامل لا تسبب مرض أو تسبب مرض متوسط الخطورة في الأفراد الأصحاء لكن ربما تخمج و تسبب مرض خطير في الأشخاص ذو العوز المناعي. نقص المناعة في العامل الأكثر أهمية في التعرض  للأخماج الفطرية السريرية الأساسية. نقص العدلات نتيجة كبح أو تخريب نقي العظم تكون مرتبطة مع الأخماج.

الزيادة الأخيرة  في الأخماج الفطرية الانتهازية الثانوية تزداد في العوزات المناعية الناتجة بشكل أساسي عن ال AIDS وبسبب المعالجة ضد السرطان المنتشر ورفض الزرع للأعضاء المزروعة ،التي تثبط وظائف نقي العظم و بالتالي تكبح الاستجابات المناعية .

الخمج الفطري الانتهازي المروع أو الخطير المرتبط  مع الـAIDS  هو بسبب فطر Pneumocystis  jiroveci  pneumonia.

لكن الفطريات الأخرى التي تسبب الامراضية والموت تكون بسبب العوزات المناعية .

عدد من الفطريات المختلفة  تسبب الخمج عند البشر ومن الممكن أن تعيش في النسج الخارج خلوية وداخل البالعات (Phagocytes).

لذلك ,الاستجابات المناعية ضد هذه المكروبات  تساهم في تحفيز الاستجابات المناعية ضد البكتيريا الداخل والخارج خلوية.

على أية حال، إن المعرفة حول المناعة ضد الفطريات تعتبر قليلة مقارنة بالمناعة ضد البكتيريا  والفيروسات هذا النقص في المعرفة هو مرتبط إلى حد ما بسبب قلة الأشكال الحيوانية  للأمراض الفطرية  Mycoses)).

ولحد ما بسبب الحقيقة أن هذه الأخماج تحدث في الأفراد الغير قادرين على التفعيل المتزايد أو المتصاعد للاستجابات المناعية .

المناعة النوعية والطبيعية ضد الفطريات :

الوسطاء الرئيسيين للمناعة الطبيعية ضد الفطريات هم  العدلات والبالعات.  بشكل كبير المصابين بقلة العدلات سريعين التأثر بالأخماج الفطرية الانتهازية .

من المحتمل أن العدلات تقوم ببلعمة الفطريات من أجل القتل الداخل خلوي وتحرر مبيدات ضد الفطريات، مثل الوسطاء الأكسجينية  الفعالة و الأنزيمات الليزوزيمية.

 الاجهاد أو التوتر الخبيث أو السام لفطر الـ Cryptococcus neoformans يثبط إنتاج السيتوكينات مثل TNFوIL-12 المفرزة من البالعات ويحفز إنتاج IL-10  ،إذاً يتم تثبيط البالعات النشيطة أو الفعالة.

المناعة خلوية الوساطة هي الآلية الأساسية للمناعة النوعية ضد الأخماج الفطرية.

فطر الـ Histoplasma capsulatum  هو طفيلي داخل خلوي اختياري الذي يعيش في البالعات يتم التخلص منه بواسطة نفس الآليات الخلوية التي تنشط ضد البكتيريا الداخل خلوية.

خلايا CD4+  و CD8+ تتعاون في التخلص من الأشكال الخميرية  للـ neoformans .C، التي تميل إلى تشكيل مستعمرات في الرئتين والدماغ في مضيفين نقص المناعة المكتسبة.

أخماج الـ Candida تبدأ على السطوح المخاطية ويعتقد أن المناعة خلوية الوساطة تمنع انتشار الفطور داخل الأنسجة.

في كثير من هذه الحالات استجابات Th1 تكون لحماية المضيف واستجابات Th2 تكون ضارة للمضيف.

الالتهاب الحبيبي  يسبب الأذى لنسج المضيف الناتج عن بعض الأخماج الفطرية الخارج خلوية مثل histoplasmosis ، غالبا ما تحرض الفطور استجابات أضداد  نوعية والتي لها أهمية في الحماية و الوقاية. إن الأضداد التابعة للسموم الخلوية تتوسط عبر مستقبلات ال FC، وتلعب دور في التخلص من بعض الفطور مثل  neoformans.C.

المناعة ضد الفيروسات :

الفيروسات هي كائنات حية دقيقة داخل خلوية التي تتضاعف داخل الخلايا، تستخدم آلية تصنيع الحموض النووية و البروتينات للمضيف.

بشكل نموذجي الفيروسات تصيب أنماط عديدة من المجموعات الخلوية بواسطة استخدام جزيئات السطح الخلوي الطبيعية مثل المستقبلات لدخول الخلايا. بعد دخول الخلايا، الفيروسات يمكن أن تسبب إصابة النسج بواسطة أي من الآليات المتعددة.

تضاعف الفيروس يوثر في وظيفة اصطناع البروتين داخل الخلايا ويقود إلى الخمج  وإلى موت الخلية المصابة.

هذه النتيجة هي أحد أنماط تأثير الإصابة الخلوية (Cytophathic) للفيروسات ، ويلاحظ أن الإصابة تكون حالّة لأن الخلية المخمجة قد تحلّلت.

الفيروسات ربما أيضا تسبب أخماج كامنة، طالما أن DNA الفيروسي موجود بشكل مستمر في خلايا المضيف وتنتج بروتينات التي يمكن أو لا يمكن أن تبدل الوظائف الخلوية.

الاستتار أو الاختفاء هو حالة من التوازن بين الإصابة المستمرة و قدرة الاستجابة المناعية في السيطرة على الإصابة أو تتحكم بالإصابة و لكن لا تزيلها.

بشكل متوقع، بعض هذه الأخماج الكامنة تصبح واسعة الانتشار وتصبح قادرة على حلّ الخلايا في حال ضعف أو نقص الاستجابة المناعية. الاستجابات المناعية الطبيعية والنوعية ضد الفيروسات تمنع الإصابة الفيروسية وتتخلص من الخلايا المصابة  الشكل التالي.

يوضح الشكل الاستجابات المناعية النوعية والطبيعية ضد الفيروسات.

المناعة ضد الفيروسات لمنع الإصابات والتخلص من الإصابة المتشكلة.

المناعة الطبيعية يتم توسطها بواسطة نمط IFNs1 ، الذي يمنع الإصابة، وخلايا القتلة الطبيعية، التي تتخلص من الخلايا المخمجة.

المناعة النوعية يتم توسطها بواسطة الأضداد التي توقف الإصابة وCTLs التي تقتل الخلايا المصابة.

المناعة الطبيعية ضد الفيروسات:

الآليات الأساسية للمناعة الطبيعية ضد الفيروسات هي ال IFNs1 والقتلة الطبيعيون خلوية الوساطة التي تقتل الخلايا المصابة.

الإصابة بواسطة العديد من الفيروسات مرتبطة مع إنتاج نمط IFNI من قبل الخلايا المصابة، بشكل خاص الخلايا المتغصنة من نمط بلازماوية الشكل.

الطرق البيوكيمائية المتعددة تسبب إنتاج INF .

هذه الطرق تتضمن التعرف على DNA و RNA الفيروس بواسطة المستقبلات الداخلية المشابهة  للـ TOLL (TLRS) وتنشيط أنزيمات الكيناز السيتوبلاسمية بواسطة RNA الفيروسي. 

أجهزة الاستقبال السيتوبلاسمية للفيروسات مزودة بطرق مستقلة عن TLR لإنتاج IFN.

أجهزة الاستقبال هذه تتضمن RNA هلكاز، مثلRIG-1 ( الجين -1 قابلة للتحريض بالريتونويد)  و MDA-5، الذي يتعرف على RNAS الفيروسي المنتج في الخلايا المصابة.

الـ TLR وطرق أجهزة الاستقبال البلاسمية المبتدئة تلتقي على تنشيط البروتين كيناز، الذي يعمل على تنشيط عوامل النسخ التي تحرض نسخ جين .IFN

نمط IFNS I يعمل على تثبيط تضاعف الفيروس في كلا الخلايا المخمجة والغير مخمجة بواسطة تحريض مرحلة الـ  Antiviral (مضاد الفيروسات).

واحدة من الجزيئات المفتاحية المحفزة بواسطة IFNs هو PKR، البروتين كيناز يجب أن يرتبط مع dsRNA لينشط، ولذلك PKR يوظف فقط في الخلايا المخمجة بالفيروس.

الـ PKR المفعل يوقف اصطناع البروتين، و يسبب موت الخلايا المخمجة.

القتلة الطبيعيون يقتلون الخلايا المخمجة بأنواع عديدة من الفيروسات وهي آلية مهمة في المناعة ضد الفيروسات بشكل مبكر خلال الإصابة، و ذلك قبل تطور استجابات المناعة النوعية.

القتلى الطبيعيون أيضاً يتعرفون على الخلايا المخمجة بالفيروس التي تم فيها وقف تعبير معقد التوافق النسجي من النمط (MHC I) I لأن غياب MHC من الصف الأول يحرر القتلة الطبيعيون من الحالة الطبيعية للتثبيط .

المناعة النوعية ضد الفيروسات:

المناعة النوعية ضد الأخماج الفيروسية تتوسط بواسطة الاضداد، التي تمنع ارتباط الفيروس مع مستقبلات الخلايا المضيفة وتمنع دخول الفيروس إلى الخلايا المضيفة، وبواسطة CTLs، التي تتخلص من الأخماج عن طريق قتل الخلايا المخمجة.

الأضداد تنتج وتتفعل ضد الفيروسات فقد طوال الطور الخارج خلوي لحياة هذه الميكروبات.

الفيروسات ربما تكون خارج خلوية بشكل مبكر خلال الخمج أو الإصابة ، قبل الدخول إلى داخل خلايا المضيف، أو عندما يتحررون من الخلايا المصابة عن طريق تبرعم الفيروس أو إذا الخلايا تم قتلها.

الأضداد المضادة للفيروسات تعمل بشكل أولي كأضداد محيّدة لمنع اتصال الفيروس ودخوله إلى خلايا المضيف أو العائل.

هذه الأضداد المحيّدة ترتبط مع الغلاف الفيروسي أو المستضدات الكابسيدية.

الأضداد المفرزة من النمط المتماثل (TSOTYPE) IGA هي مهمة من أجل تحييد الفيروسات التي تدخل من خلال مخاطية الجهاز الهضمي أو التنفسي.

التمنيع الفموي ضد شلل الأطفال يعمل بواسطة تحريض المناعة المخاطية.

بالإضافة للتمنيع، الأضداد ربما تقوم بطهاية الجزيئات الفيروسية وتعزز التخلص منها عن طريق البالعات.

المتممة ربما أيضاً تشترك في المناعة ضد الفيروسات التي تتوسطها الأضداد.

من الممكن أن تتعزز البلعمة عن طريق حلّ الأغلفة اللبيدية للفيروسات.

أهمية المناعة الخلطية في الدفاع عن الجسم ضد الأخماج الفيروسية مدعومة بواسطة مشاهدة تلك المقاومة ضد فيروس محدد، هذه المقاومة المحفزة عن طريق إما الخمج أو اللقاح، هذه المقاومة غالباً تكون نوعية من أجل النمط المصلي ( ضد- معين أو محدد) للفيروس.

مثال على فيروس الأنفلونزا، الذي يعرض نمط مصلي واحد لا يمنح مقاومة لأنماط مصلية أخرى للفيروس.

الأضداد المحيدة توقف الإصابة الفيروسية للخلايا و أيضاً تمنع انتشار الفيروسات من خلية إلى خلية،  لكن فور دخول الفيروسات إلى داخل الخلايا تبدأ تضاعفاً داخل خلوياً، ويتعذر وصول للأضداد للفيروسات.

لذلك المناعة الخلطية محفزة عن طريق الإصابة السابقة أو اللقاح وهي قادر على حماية الأفراد من الإصابة الفيروسية لكن ليس عن طريق التخلص الذاتي للإصابة المتشكلة.

إزالة الفيروسات التي تسكن داخل الخلايا هي متوسطة بواسطة CTLs، التي تقتل الخلايا المصابة.

ذكرناها في الأقسام السابقة ، الوظيفية الفيزيولوجية الأساسية للـ CTLs تم ملاحظتها ضد الخمج أو الإصابة الفيروسية.

معظم الـ CTLS النوعية للفيروس هي خلايا T CD8+ التي تتعرف على الخلايا المصابة، عن طريق المستضدات الفيروسية المترافقة مع جزيئات الـ MHC من الصف الأول الموجود على أي خلية منواة  ،تصطنع بشكل داخلي المنشأ.

إذا الخلية المصابة هي خلية نسيجية، وليست خلية مقدمة للمستضد محترفة(APC) ، الخلية المصابة من الممكن أن يتم بلعمتها بواسطة APC المحترفة ، مثل الخلايا المتغصنة، التي تعالج المستضدات الفيروسية وتقدمها إلى الخلايا T CD8⁺ السادجة. 

الفيروسات ذو الاعتلال الخلوي، بشكل خاص فيروسات RNA، تسبب تحفيز قوي لاستجابات المناعة الطبيعية وهي قادرة لتحريض CTLs بدون الخلايا T المساعدة، بينما  الأخماج الكامنة التي ليس لها علاقة بالاعتلال الخلوية، غالباً بواسطة فيروسات الـ DNA، عادةً تنزع استجابات CTL فقط في وجود CD4+ خلايا T المساعدة.

خلايا T   CD8⁺ تجتاز بشكل كبير التمايز خلال الإصابة الفيروسية، ومعظم الخلايا المتمايزة هي نوعية ضد بعض الببتيدات الفيروسية.

بعض الخلايا T المنشطة تتمايز إلى خلايا CTLS فاعلة، التي يمكن أن تقتل أي خلايا منواة مخمجة.

التأثيرات المضادة للفيروسات لخلايا ال CTLs بشكل أساسي تسبب قتل الخلايا المصابة، لكن الآليات الأخرى تتضمن تفعيل النكلياز داخل الخلايا المصابة الذي يحطم الجينومات الفيروسية، وتفرز السيتوكينات مثل IFN-y، الذي يملك فعالية بعض المضادات الفيروسية.

أهمية الـ CTLS في الدفاع ضد الإصابة الفيروسية مثبتة أو مبرهنة بواسطة سرعة التأثير المتزايدة لمثل هذه الأخماج التي تظهر في المرضى والحيوانات ناقصة اللمفاويات T، وبواسطة الملاحظة التجريبية التي يلاحظ فيها أن الفأر يمكن أن يتم حمايته ضد بعض الأخماج الفيروسية بواسطة النقل الانتخابي أو الاقتباسي من فيروس نوعي، CTLs المقيدة بالصف I. أبعد من ذلك، العديد من الفيروسات هي قادرة على تبديل مستضداتها السطحية، مثل غليكوبروتينات الغلاف وبالتالي يستطيع التهرب من هجوم الأضداد.

على أية حال، الخلايا المصابة تنتج البروتينات الفيروسية التي هي غالباً ثابتة، لذلك الدفاع المحفز      بالـ CTL يبقى فعال ضد مثل هذه الفيروسات.

في بعض الأخماج الفيروسية، بشكل خاص مع الفيروسات الغير مرتبطة بالاعتلال الخلوي، الإصابة النسيجية ربما قد يكون سببها CTLs.

يحدث المرض بسبب الاستجابة المناعة للمضيف ضد فيرس التهاب السحايا والمشيمات اللمفاوية (LCMV) Lymphocytic Choriomeningitis Virus في الفأر، الذي يحرض الالتهاب لسحايا الحبل العصبي.

LCMV يصيب الخلايا السحائية، لكن هو لا يرتبط بالاعتلال الخلوي ولا يصيب أو يجرح الخلايا المصابة بشكل مباشر ولكن الفيروس يحفز تطور CTLs النوعية للفيروس التي تقتل الخلايا السحائية المصابة طوال السعي أو المحاولة الفزيولوجية في التخلص من الخمج .

لذلك نقص الخلايا T عند الفأر المصاب بـ LCMV ستصبح حوامل مزمنة للفيروس ، لكن الأذى المرضي لا يتطور، بينما في الفأر العادي ، يتطور التهاب السحايا.

هذه الملاحظة تظهر بشكل متعارض مع الحالة الاعتيادية، في الأفراد المصابين بنقص المناعة يكونون أكثر تأثراً بالأمراض المعدية مقارنة بالأشخاص العاديين. 

خمج فيروس التهاب الكبد الوبائي B في البشر يظهر بعض التشابهات لـ LCMV الفأري في الأشخاص المصابين بنقص المناعة ،حيث يلاحظ أن المصابين بنقص المناعة لا يتطور المرض عندهم ولكن يصبحون حوامل قادرين على نقل الخمج لمختلف الأشخاص الأصحاء.

أكباد المصابين بالتهاب الكبد الوبائي الفعال المزمن والحاد تحوي عدد كبير من الخلايا T  CD8⁺ وفيروسات التهاب الكبد الوبائي النوعية، CTLs المقيدة بـ MHC من الصف الأول يمكن أن يتم عزلها من خزعات من الكبد وإكثارها في الأنابيب (In vitro)

الاستجابات المناعية للإصابة الفيروسية من الممكن أن تتطور في المرض الناتج من الطرق الأخرى.

إن نتيجة العدوى الدائمة ببعض الفيروسات مثل التهاب الكبد الوبائي B، تشكيل المعقدات المناعية التي تنتشر في الدوران و التي تتألف من المستضدات الفيروسية والأضداد النوعية .

هذه المعقدات تستقر في الأوعية الدموية وتؤدي إلى التهاب وعائي شامل.

بعض البروتينات الفيروسية تحوي تسلسلات لحموض أمينية التي تكون مشابهة لتسلسلات موجودة في بعض مستضدات الذات.

هذا يفترض أن بسبب هذه (( المحاكاة أو التمويهات الجزيئية)) المناعة المضادة للفيروسات يمكن أن تؤدي إلى استجابات مناعية ضد مستضدات الذات.

التهرب المناعي للفيروسات:

طورت الفيروسات آليات متعددة للتهرب من مناعة المضيف الجدول التالي.

يوضح الجدول آليات التهرب المناعي بواسطة الفيروسات:

أمثلة	آلية التهرب المناعي
الانفلونزا، الفيروسات الأنفية، الإيدز	التبديل أو الاختلاف المستضدي
	تثبيط عملية تقديم المستضد
فيروس الهربس	محاصرة البروتين الناقل TAP
الفيروس المضخم للخلايا	إزالة جزيئات معقد التوافق النسيجي من الصف الأول من الشبكة السيتوبلاسمية الداخلية
جدري البقر (انترلوكين1،انترفيرون γ) الفيروس المضخم للخلايا (كيموكينات)	إنتاج مستقبلات سيتوكينية مماثلة
فيروس Epstein-Barr (انترلوكين 10)	إنتاج سيتوكينات كابحة للمناعة
الإيدز	إصابة الخلايا المؤهلة مناعياً

·        تستطيع الفيروسات تبديل مستضداتها وبالتالي لا يوجد بعد الآن أهداف للاستجابة المناعية:

إن المستضدات المتأثرة هي غالباً البروتينات السكرية السطحية التي يتم التعرف عليها من قبل الاضداد، لكن معينات الخلايا التائية قد تجتاز هذا الاختلاف أيضاً.

الآليات الرئيسية للاختلاف المستضدي هي الطفرات النقطية وإعادة تنسيق لجينوم الRNA(في فيروسات الRNA).

بسبب الاختلاف المستضدي قد يصبح الفيروس مقاوم للمناعة المولدة في الجماعة بواسطة العدوى السابقة.

جائحات الانفلونزا التي ظهرت في عام 1918,1957 و1968 كانت بسبب السلالات المختلفة للفيروس، وظهرت الاختلافات الغير ملحوظة  بشكل متكرر.هناك الكثير من الأنماط المصلية للفيروسات الأنفية التي تستخدم للتحصين النوعي ضد الزكام الشائع لكنها غير ملائمة كإستراتيجية وقائية.

فيروس عوز المناعة المكتسب عند الإنسان نمط 1(HIV-1)، الفيروس المسبب لمرض الإيدز،قادرأيضاً على التبديل المستضدي الهائل.

في هذه الحالة، التلقيح الوقائي يجب أن يكون ضد البروتينات الفيروسية غير المتبدلة.

·        تثبط بعض الفيروسات تقديم المستضدات البروتينية الخلوية المترافق بجزيئات معقد التوافق النسيجي من الصف الأول:

الآليات المتعددة التي تكبح تقديم المستضد تم شرحها من خلال فيروسات مختلفة.

إن تثبيط  تقديم و معالجة المستضد يعيق تجمع و تعبيرجزيئات معقد التوافق النسيجي من الصف الأول الثابتة وكذلك عرض الببتيدات الفيروسية.كنتيجة لذلك فإن الخلايا المصابة بهذه الفيروسات لاتستطيع الخلايا التائية السامة التعرف عليها أو قتلها.

إن خلايا القتلة الطبيعيين قد تطورت كتكيف لاستراتيجية التهرب الفيروسي لأن هذه الخلايا يتم تنشيطها بواسطة الخلايا المصابة و خاصة في حالة غياب جزيئات معقد التوافق النسيجي من الصف الأول.

·        تنتج بعض الفيروسات جزيئات تثبط الاستجابة المناعية:

ترمز فيروسات جدري الماء الجزيئات التي يتم إفرازها من قبل الخلايا المصابة والتي ترتبط بالعديد من السيتوكينات بما في ذلك الانترفيرون γ،الانترلوكين 1، الانترلوكين 18 والكيموكينات.

قد تعمل الجزيئات البروتينية المفرزة والمرتبطة بالسيتوكينات كخصم منافس للسيتوكينات.

تنتج بعض الفيروسات المضخمة للخلايا جزيئات مماثلة لبروتينات معقد التوافق النسيجي من الصف الأول و التي قد تتنافس معها لربط و تقديم للمستضدات الببتيدية.

ينتج فيروس Epstein-Barr  بروتين مماثل للسيتوكينين (انترلوكين 10) الذي يثبط تفعيل البالعات و الخلايا المتغصنة و بالتالي قد يكبح المناعة الخلوية.

تمثل هذه الأمثلة جزء صغير من الجزيئات الفيروسية الكابحة للمناعة.

إن التعرف على هذه الجزيئات قد يزيد من إمكانية وقوعنا في فخ أن الفيروسات قد اكتسبت مورثات مرمزة لمثبطات داخلية المنشأ للاستجابات المناعية وذلك أثناء مرورها خلال المضيف البشري و بالتالي قد تطورت لتصيب و تستوطن في جسم الإنسان.

·        تترافق بعض الإصابات الفيروسية المزمنة مع فشل في الاستجابات المناعية بواسطة الخلايا التائية السامة:

تترافق بعض الإصابات الفيروسية المزمنة مع فشل في الاستجابات المناعية بواسطة الخلايا التائية السامة مما يسمح ببقاء و استمرارية الفيروس.

أظهرت دراسات الإصابة المزمنة مع التهاب السحايا والمشيميات اللمفاوية في الفئران أن هذا النمط من العجز المناعي قد يكون قد نشأ من تفعيل الطرق الكابحة للخلايا التائية مثل طريق PD-1 ، الذي يعمل عادة على الحفاظ على تحمل الخلايا التائية لمستضدات الذات. إن الاستجابات المناعية التائية المنخفضة الناتجة من الإصابة بفيروس الإيدز قد تكون جزئياً بسبب نقص الاستجابة التائية المتواسطة ب PD-1 .

لذلك فإن الفيروسات قد تعلمت القيام بتسخير الآليات الطبيعية لتنظيم المناعة و القيام بتفعيل هذه الطرق في الخلايا التائية.

·        إن الفيروسات قد تصيب وتقتل أو تمنع تفعيل الخلايا المؤهلة مناعياً:

المثال الواضح على ذلك هو فيروس عوز المناعة المكتسب أو الإيدز الذي يحافظ عى بقائه من خلال إصابة        واستبعاد الخلايا التائية CD4+، التي تعتبر المحرض المفتاحي للاستجابة المناعية تجاه المستضدات البروتينية.

·       تثبيط تقديم المستضد بواسطة الفيروسات:

 أثناء تطور الفيروسات بشكل متزامن مع مضيفها، فقد طورت العديد من الاستراتيجيات لتتهرب من الاستجابات المناعية.

كما تم التعرف على مورثات فيروسية متعددة ترمز لبروتينات تقوم بتعديل استجابات المضيف المناعية. بعض هذه البروتينات الفيروسية تثبط تقديم المستضدات الفيروسية للخلايا التائية.

الخلايا التائية السامة المقيدة بجزئيات معقد التوافق النسيجي من الصف الأول هم الآليات الرئيسية لدفاع الخلايا ضد الإصابات الفيروسية. إذا تمكن الفيروس من تثبيط طريق التقديم المستضدي المقيد بجزيئات معقد التوافق النسيجي من الصف الأول سيصبح غير مرئي بالنسبة للخلايا التائية السامة وسيتمكن من التضاعف داخل الخلايا المصابة.

في الفصل السادس،قمنا بشرح خطوات معالجة المستضدات العصارية الخلوية و تقديم الببتيدات المستضدية المرتبطة بجزئيات الصف الأول. كل خطوة من تلك الخطوات قد تكون هدفاً للتثبيط بواسطة منتج فيروسي. تظهر بعض الأمثلة في الشكل السفلي كما أنها مفهرسة هنا:

·        يكون نسخ مورثات معقد التوافق النسيجي من الصف الأول مثبطاً بواسطة بروتين E1A التابع للسلالات الممرضة من فيروس الحمى الغدية Adenovirus .

·        تنتج فيروسات الحلأ البسيط 1 و 2 بروتين يدعى ICP-47،يرتبط بموقع ربط الببتيد في البروتين الناقل TAP ويمنع الناقل من التقاط الببتيدات العصارية الخلوية و نقلها إلى الشبكة السيتوبلاسمية الداخلية لربطها بجزئيات معقد التوافق النسيجي من الصف الأول.

·        يرتبط بروتين E3 ذي الوزن الجزيئي 19 كيلودالتون التابع لAdenovirus  بجزيئات الصف الأول ويثبتها في الشبكة السيتوبلاسمية الداخلية مانعاً إياها من المغادرة مع حمولتها الببتيدية.

·        يحتجز بروتين US3 التابع للفيروس المضخم للخلايا البشرية جزيئات الصف الأول في الشبكة السيتوبلاسمية الداخلية،كما يثبت البروتين السكري gp40 ذو الوزن الجزيئي 40 كيلودالتون التابع لفيروس الفئران المضخم للخلايا جزئيات الصف الأول في الحيز المقرون من جهاز غولجي.

·        ينتج الفيروس المضخم للخلايا البشرية نوعين من البروتين US2 و US11،اللذان يرتبطان بجزئيات الصف الأول في الشبكة السيتوبلاسمية الداخلية و يقومان بنزعها أو نقلها بشكل فعال إلى العصارة الخلوية، حيث لا يمكنها أن تشحن بالببتيدات المستضدية ويتم تدركها في Proteasome.

·        تحث بروتينات K3 و K5 التابعة لفيروس الهربس (KSHV) الاستبطان السريع لجزئيات الصف الأول من على سطح الخلية.

·         تثبط بروتينات Vpu وNef  التابعة لفيروس الإيدز أيضاً تعبير جزيئات الصف الأول في الخلايا المصابة، تقوم Nef بذلك عن طريق الاستبطان الإجباري لجزيئات الصف الأول من على سطح الخلايا المصابة، كما يقوم Vpu بزعزعة استقرار جزيئات الصف الأول المركبة حديثاً.

إن نتيجة إعاقة المشاركة بين الببتيد وجزيئات الصف الأول في جميع تلك الحالات هي أن الخلايا المصابة تظهر تعبيراً منخفضاً لجزيئات الصف الأول المستقرة على السطح ولا تعرض ببتيدات الفيروس ليتم التعرف عليها من قبل الخلايا التائية.

على أية حال، إنه من الصعب إثبات أن المورثات الفيروسية المرمزة لبروتينات تثبط التقديم المستضدي هي فعلاً مورثات الفوعة المطلوبة للإصابة أو الإمراضية الفيروسية.

إن المثال الرائع عن النزاع الدائم بين الميكروبات و مضيفها هو تكيف نظام المناعة عند الثدييات للتعرف على الخلايا المفتقرة لجزيئات الصف الأول. وهكذا فإن الفيروسات تحاول التهرب من التعرف المستضدي بواسطة الخلايا التائية السامة عن طريق تثبيط تعبير جزيئات معقد التوافق النسيجي من الصف الأول،لكن خلايا القتلة الطبيعيين قد تطورت خصيصاً للاستجابة إلى غياب جزيئات الصف الأول على الخلايا المصابة بالفيروس.

وبشكل غير مفاجئ،هناك دليل واضح أن بعض الفيروسات قد تنتج بروتينات تعمل كربيطة لمستقبلات خلايا القتلة الطبيعيين التثبيطية وبالتالي تثبط تفعيل هذه الخلايا.  

·       المناعة تجاه الطفيليات :

في مصطلح الأمراض المعدية تشير العدوى الطفيلية إلى العدوى بطفيليات حيوانية مثل الحيوانات الأوالي، الديدان الطفيلية والطفيليات الخارجية (على سبيل المثال،القراد و العث).

مثل هذه الطفيليات تقدر حالياً بسبب عظم إمراضيتها و نسبة الوفيات التي تحدثها مقارنة بأي صف آخر من الكائنات الحية الممرضة،خاصة في الدول النامية.

قدر أنه حوالي 30% من سكان العالم يعانون من العدوى الطفيلية. حيث أن الملاريا لوحدها تؤثر في أكثر مائة مليون إنسان حول العالم و مسؤولة عن موت حوالي مليون شخص سنوياً.

خطورة هذه المشكلة الصحية العامة هي السبب الرئيسي للاهتمام الكبير في المناعة تجاه الطفيليات ولتطور علم المناعيات الطفيلية كفرع مميز من علم المناعة.

تمر معظم الطفيليات بدورات حياة معقدة، يظهر جزء منها في جسم الإنسان (أو غيره من الفقاريات) بينما يظهر الجزء الآخر من دورة حياتها في المضيف المتوسط،مثل الذباب، القراد، والحلزون.

عادة ما يصاب الإنسان عن طريق العض من قبل المضيف المتوسط المصاب أو عن طريق مشاركة عادة محددة مع المضيف المتوسط. على سبيل المثال،تنتقل الملاريا وداء المثقبيات عن طريق عض الحشرات أما داء البلهارسيات فعن طريق التعرض للماء الذي تسكن فيه الحلزونات المصابة.

تكون معظم الإصابات الطفيلية مزمنة بسبب ضعف المناعة الطبيعية و قدرة الطفيليات على التهرب أو مقاومة الاستبعاد عن طريق الاستجابات المناعية المكتسبة.

علاوة على ذلك، فإن العديد من المضادات الحيوية المضادة للطفيليات غير فعالة في قتل هذه المتعضيات.

يحتاج الأفراد الذين يعيشون في مناطق توطن هذه الطفيليات إلى علاج كيميائي متكرر بسبب تعرضهم المستمر للطفيليات وغالباً ما يكون مثل هذا العلاج غير ممكن بسبب التكلفة و المشاكل اللوجستية (الإمدادية).

لذلك، فإن تطور اللقاحات الوقائية ضد الطفيليات اعتبر لفترة طويلة هدفاً هاماً للدول النامية.

·       المناعة الطبيعية تجاه الطفيليات :

بالرغم من أنه قد ظهر أن الطفيليات المختلفة الدودية و التابعة للحيوانات الأوالي تفعل آليات مختلفة للمناعة الطبيعية فإن هذه الكائنات غالباً ما تكون قادرة على البقاء و التضاعف داخل مضيفها و ذلك لأنها متكيفة بشكل جيد لمقاومة آليات دفاع المضيف.

الاستجابة المناعية الطبيعية الرئيسية تجاه الطفيليات هي البلعمة،لكن العديد من هذه الطفيليات مقاومة للقتل البلعمي وقد تتضاعف أيضاً داخل الخلايا البالعة.

قد تكبح بعض الحيوانات الأوالي الجزيئات السطحية التي يتم التعرف عليها من قبل المستقبلات الشبيهة ب TLRs و تفعل البالعات.

تهاجم البالعات أيضاً الطفيليات الدودية و تفرز مواد مبيدة للميكروبات لقتل المتعضيات كبيرة الحجم التي لا يمكن بلعمتها.

تمتلك العديد من الديدان لحافة ثخينة تجعلهم مقاومين لآليات إبادة الخلايا التابعة للخلايا العدلة والخلايا البالعة.

قد تفعل بعض الديدان أيضاً الطريق البديل لجملة المتممة،بالرغم مما سنناقشه لاحقاً، يبدو أن الطفيليات  من المضيفات المصابة قد طورت مقاومة للتحلل بواسطة جملة المتممة.

المناعة النوعية تجاه الطفيليات :

   إن مختلف وحيدات الخلية (الحيوانات الأوالي ) والديدان الطفيلية تختلف اختلافا عظيما في تركيبها البنيوي ،وخصائصها البيوكيميائية ،ودورة حياتها، وآليات الامراضية، لذلك ليس من المدهش أن تثير الطفيليات المختلفة استجابة مناعية نوعية واضحة .

إن بعض وحيدات الخلية الممرضة تطورت تدريجيا لتبقى على قيد الحياة داخل خلايا المضيف،لذلك المناعة الوقائية Protective  ضد هذه المتعضيات تتوسطها آليات مشابهة للآليات التي تؤدي لاستئصال وإزالة البكتريا والفيروسات داخل الخلوية . وبالمقابل فان متعددات الخلايا كالديدان الطفيلية تبقى على قيد الحياة خارج الخلايا ضمن النسج وإزالتها تعتمد غالبا على الاستجابة بإفراز أنماط خاصة من الأضداد .

 إن آليات الدفاع الأساسية ضد وحيدات الخلية التي تعيش داخل البالعات الكبيرة هي المناعة خلوية الوساطة ،فالبالعات تتفعل بشكل خاص بالسيتوكينات المشتقة من الخلايا التائية المساعدة T_H1. إن الفئران المصابة باللشمانيا الكبرى، عبارة عن وحيدات خلية تعيش داخل الفجوات البلعمية في البالعات الكبيرة، أفضل مثال يوضح كيف أن سيطرة استجابة الخلايا التائية المساعدة من النوع الأولT_H1  أو الثانيT_H2  هي التي تحدد المقومة للمرض أو الحساسية تجاه المرض.

المقاومة للإصابة مرتبطة بتفعيل خلايا تائية مساعدة T_H1 النوعية  ضد اللشمانيا والتي تنتج الانترفيرون غاما وبذلك تفعل البالعات الكبيرة لإبادة الطفيليات داخل الخلوية .على العكس،كنتيجة لتفعيل الخلايا التائية المساعدة T_H2 لوجود وحيدات الخلية يزداد عدد الطفيليات التي على قيد الحياة وتتفاقم الآفة لأن البالعات الكبيرة مكبوحة بالسيتوكينات التي تفرزها الخلايا التائيةT_H2 ،وبصورة خاصة الانترلوكين-4 (IL-4).

 إن معظم السلالات الطبيعية من الفئران تكون مقاومة للإصابة باللشمانيا الكبرى، لكن السلالة  BALB\c تتأثر بسرعة كبيرة وتموت في حال الخمج بعدد كبير من الطفيليات . بعد الإصابة ،تنتج السلالات المقاومة كميات كبيرة من الانترفيرون غاما كاستجابة لمستضدات اللشمانيا ،بينما السلالات الحساسة للشمانيا المميتة تنتج أكثر من الانترلوكين-4  كاستجابة على الطفيليات .

الانترفيرون غاما يفعل البالعات الكبيرة ويعزز القتل داخل الخلوي للشمانيا ,والمستويات العالية من الانترلوكين-4 تثبط البالعات الكبيرة المفعلة بالانترفيرون غاما. إن معالجة الفئران المقاومة بأضداد مضادة للانترفيرون غاما يجعلها حساسة، وبالعكس، إن معالجة الفئران الحساسة بأضداد مضادة للانترلوكين-4 يجعلها مقاومة.

تمت مشاهدة نفس النتائج في الفئران التي لديها عوز بالانترفيرون غاما أو الانترلوكين-4 . إن معالجة الفئران الحساسة بالانترلوكين-12(IL-12) في وقت الإصابة أيضا يحدث مقاومة للإصابة .(IL-12)  يعزز إنتاج الانترفيرون غاما و تطور الخلايا التائية المساعدةT_H1 . كانت هذه النتيجة الأساس في اقتراح استخدام (IL-12)  كمساعد في اللقاحات ،ليس فقط ضد اللشمانيا وإنما أيضا ضد الإصابات التي تقاوم المناعة خلوية الوساطة.  تظهر عدة مورثات تتحكم بالتوازن بين الاستجابة المناعية الوقائية والمؤذية للطفيليات الداخلية في الفئران الطبيعية ومن المحتمل عند الإنسان أيضا. ومحاولات تعريف هذه المورثات جارية في عدد من المختبرات .

الطفيلي	المرض	الآليات الأساسية للاستجابة الوقائية
		وحيدات الخلية
البلاسموديوم	الملاريا	أضداد وخلايا لمفاوية تائية سامة
اللشمانيا الدونوفانية	اللشمانيا الجلدية المخاطية	الخلايا التائية المساعدة من النمط الأول تغعل البالعات لقتل الطفيليات المبلعمة
المثقبة البروسية	داء المثقبي الافريقي	الأضداد
المتحول الحال للنسج	داء المتحولات	بالعات ،أضداد

		متعددات الخلايا
منشقات الجسم	داء المنشقات	السمية الخلوية المعتمدة على الأضداد تتوسطها الحماضات والبالعات الكبيرة
الديدان الخيطية مثل الفخرية البنكروفتية	داء الخيطيات	مناعة خلوية الوساطة ,ويعتقد بوجود دور للأضداد

يوضح الجدول الاستجابة المناعية للأمراض التي تسببها الطفيليات.

إن وحيدات الخلية التي تتكاثر داخل خلايا المضيف المختلفة وتحل هذه الخلايا تثير استجابة الخلايا التائية السامة و إنتاج أضداد خاصة ,تشبه بذلك الفيروسات التي تصيب الخلايا . كمثال على هذه الكائنات طفيلي الملاريا . كان يعتقد ولعدة سنوات أن الأضداد هي الآلية الأساسية في الدفاع ضد الملاريا ،والمحاولات المبكرة في صنع لقاحات ضد الملاريا ركزت على توليد الأضداد. يبدو حاليا أن استجابة الخلايا التائية السامة CTLهامة في الدفاع ضد انتشار الطفيليات وحيدات الخلية داخل الخلوية.

  الدفاع ضد الإصابة بالديدان الطفيلية يتوسطه تفعيل الخلايا التائية المساعدة من النمط الثاني والتي كنتيجة تنتج أضداد من الصف IgE وتفعيل الحماضات. إن الأضداد  IgE  التي ترتبط على سطح الديدان الطفيلية ربما تفعل الخلايا البدينة ،وIgA،IgG  تجذب الحماضات إلى الديدان الطفيلية وتحفزها على تحرير محتوياتها الحبيبية . هذا الفعل المشترك/التآزري بين الخلايا البدينة و الحماضات يقود لإبادة وطرد الطفيليات .

   إن إنتاج  IgE و الحماضات يلاحظ بشكل متكرر عند الإصابة بالديدان الطفيلية. هذه الاستجابة مرتبطة بطبيعة الديدان الطفيلية التي تؤدي لتحفيز تمايز الخلايا التائية المساعدة العذراءCD₄⁺ إلى مجموعة من T_H2 الفاعلة ،التي تفرز IL-4 و IL-5 .

 IL-4 يحفز إنتاجIgE  ،وIL-5 يحفز تطور و تفعيل الحماضات . ربما تكون الحماضات أكثر فعالية في قتل الديدان الطفيلية من الكريات البيضاء الأخرى لأن البروتين القاعدي الأساسي في حبيبات الحماضات ربما يكون أكثر سمية للديدان الطفيلية من الأنزيمات الحالة للبروتينات و الأوكسجين الرجعي reactive الوسيط المنتجة من قبل العدلات و البالعات الكبيرة. إن عملية طرد أو إخراج النيماتودا المعوية ربما يكون بسبب الآليات المعتمدة على الانترلوكين-4 مثل زيادة حركات التحوي والتي لا تتطلب وجود IgE.

   إن الاستجابة المناعية النوعية ضد الطفيليات يمكن أن تسبب أذية نسيجية. بعض الطفيليات ومنتجاتها تحدث أورام حبيبية granulomatous مصاحبة لتليفات fibrosis . إن بيوض منشقات الجسم المنسونية تستقر و تترسب في الكبد وتتحفز الخلايا CD₄⁺ التي بدورها تفعل البالعات الكبيرة وتحدث تفاعلات DTH. هذه التفاعلات تؤدي لتشكيل تحبحباتgranulomas  حول البيوض ؛ وكميزة غير عادية لهذه التحبحبات ,خاصة في الفئران ،تشترك الخلايا التائية المساعدة  T_H2 بالاستجابة المناعية .(تذكر أن التحبحبات تحدث عادة بوساطة استجابة الخلايا التائية المساعدة T_H1 ضد المستضدات الطفيلية ). هذه T_H2 والتي تحدث التحبحبات ربما نتيجة لعملية التفعيل البديل للبالعات الكبيرة بوساطة IL-4 و IL-13. تبدأ التحبحبات بإحاطة واشتمال بيوض منشقات الجسم ،لكن الليفات القاسية مشتركة  بهذه الاستجابة المناعية خلوية الوساطة المزمنة أو المتكررة التي تقود لخلل في جريان الدم في عروق الكبد، ارتفاع ضغط الدم البوابي، والتليف الكبدي. في الخيطيات اللمفاوية lymphatic filariasis،التي تستقر في الأوعية اللمفاوية تؤدي لردود فعل مناعية خلوية الوساطة مزمنة وفي النهاية إلى التليفات . هذه التليفات تؤدي إلى انسداد وتضخم حاد في الأوعية اللمفاوية. يرتبط الغزو المتكرر والمزمن غالبا بتشكيل مجموعات أو معقدات من المستضدات الطفيلية و الأضداد النوعية. هذه المعقدات يمكن أن تترسب في الأوعية الدموية و الكبيبات الكلوية و تؤدي لالتهابات دموية و كلوية على التوالي . إن أمراض المعقدات المناعية هو تعقيد من منشقات الجسم و الملاريا .

Immune complex disease is a complication of schistosomiasis and malaria.

آليات التهرب المناعي للطفيليات :

    تتهرب الطفيليات من المناعة الوقائية عن طريق تقليل المناعة تجاهها و كبح الاستجابة المناعية للمضيف. طورت مختلف الطفيليات طرق فعالة وناجحة في المقاومة المناعية (الجدول 5-15).  تقوم الطفيليات بتغيير المستضدات التي على سطحها خلال دورة حياتها في المضيف الفقاري. هناك نوعان من التغيرات المستضدية التي حددت بدقة . الأول هو التغيير النوعي في تعبيرية المستضدات ،فالمستضدات التي تنتجها في مراحل النضج النسيجي تختلف عن تلك التي تنتجها في مراحل العدوى . مثلا ،مرحلة العدوى بالعناصر البذيرية لطفيلي الملاريا مميزة مستضديا عن مرحلة الأقسومات التي تقيم في المضيف بشكل كامن و مسؤولة عن العدوى المزمنة أو المتكررة. مع مرور الوقت يستجيب الجهاز المناعي للإصابة بالعناصر البذيرية، لكن الطفيلي قد تطور/تمايز وعبّر عن مستضدات جديدة لم تصبح بعد هدفا للجهاز المناعي للقضاء عليها . الثاني وهو مثال أكثر وضوحا لتغير مستضدات الطفيلي وهو التغير المستمر لمستضدات السطح الرئيسية وهو مشاهد في داء المثقبيات الافريقي كالمثقبيات البروسية و المثقبيات الروديسية . إن التغير المستمر للمستضدات في المثقبيات ربما يكون بسبب تغير برنامج التعبير للجينات المرمزة لمستضدات السطح الرئيسية. تظهر لدى الأفراد المصابين تموجات في نسبة الطفيليات في الدم ،وبكل موجة يختلف التعبير عن مستضدات السطح عن الموجة التي قبلها (الشكل 7-15). وهكذا،مع الوقت ينتج المضيف أضداد ضد الطفيلي لكن متعضيات مختلفة مستضديا تكون قد نمت . يمكن حدوث أكثر من مئة موجة في الإصابة الواحدة.  إن واحدة من العقبات التي تنشأ عن التغير المستضدي لدى الطفيلي هو صعوبة إيجاد لقاحات فعالة ضد العدوى بهذه الطفيليات.

تصبح الطفيليات مقاومة للآليات المناعية الفاعلة أثناء إقامتها في المضيف الفقاري . ربما أفضل مثال هو يرقة منشقات الجسم التي تنتقل إلى رئتي الحيوانات المصابة و خلال هذه الهجرة تطور غلاف مقاوم يحميها من التخرب بجملة المتممة أو الخلايا اللمفاوية التائية السامة. والأساس البيوكيميائي لهذا التغير غير معروف .

الطفيليات وحيدات الخلية ربما تخبئ نفسها من الجهاز المناعي إما بواسطة العيش داخل خلايا المضيف أو بتطوير أكياس مقاومة للفاعلات أو العوامل المناعية. تقيم بعض الديدان الطفيلية في لمعة المعي وتكون محمية من الآليات الفاعلة في المناعة خلوية الوساطة . أيضا ربما تتخلى الطفيليات عن معاطفها البروتينية المستضدية ،إما بشكل عفوي أو بعد الارتباط بأضداد نوعية. إن إزالة المستضدات يساعد الطفيليات على مقاومة الهجوم اللاحق للأضداد.

تثبط الطفيليات الاستجابة المناعية للمضيف بآليات متعددة. لوحظ ضعف استجابة الخلايا التائية للمستضدات الطفيلية في حالات الإصابة الحادة بمنشقات الجسم تشمل الكبد والطحال وفي الإصابة بالخيطيات. إن آليات ضعف الاستجابة المناعية ضد هذه المخمجات لم تفهم بعد بشكل جيد. في الخيطيات اللمفاوية، اخماج العقد اللمفاوية مع خلل بنائي لاحق قد يؤدي لضعف مناعي. بعض الطفيليات، مثل اللشمانيا ،تحفز تطور CD₂₅ المنظم للتائيات، الذي يكبح\يخمد الاستجابة المناعية بشكل كافي لتسمح بمثابرة الطفيليات. لوحظ كبح مناعي أكثر عمومية وغير نوعي في الملاريا وداء المثقبيات الإفريقي. عزي نقص المناعة إلى إنتاج سيتوكينات كابحة للمناعة من قبل البالعات الكبيرة المفعلة والتائيات وخلل في تفعيل التائيات .

                          

   الجدول التالي يوضح آليات التهرب المناعي للطفيليات

آليات التهرب المناعي	أمثلة
تغيير المستضدات	المثقبيات و البلاسموديوم
المقاومة المكتسبة تجاه جملة المتممة و التائيات السامة	منشقات الجسم
تثبيط الاستجابة المناعية للفرد	الخيطيات اللمفاوية (انسداد الأوعية اللمفاوية الثانوية) والمثقبيات
إسقاط \ إزالة المستضدات	المتحولات

الشكل يوضح  تغير المستضدات في المثقبيات عند الفئران المخمجة تجريبيا بنسيلة واحدة من المثقبية الروديسية،إحصاء الطفيليات في الدم يظهر أمواج دورية  تنتج كل موجة عن تغير جديد لمستضدات الطفيلي         ( التغيرات مصنفةA,B,C ) التي تحدد تغير جديد في البروتينات السكرية السطحية، وكل هبوط أوانحدار ناتج عن استجابة ضدية نوعية لهذا التغير،  (VSG)المستضدات الطفيلية المسيطرة مناعيا .

  - ارتفع الغزو الطفيلي للصحة والتطور الاقتصادي على نطاق عالمي،وقد  بدأت منذ عدة سنوات محاولات متواصلة لتطوير لقاحات فعالة ضد هذه الإصابات. مع أن التقدم أبطأ مما هو مرجو، فإن توضيح الآليات الأساسية للاستجابة المناعية وآليات التهرب المناعي للطفيليات مبشر بالنجاح في المستقبل.      

المناعة ضد الملاريا :

الملاريا : مرض يسببه طفيلي من الحيوانات الأوالي (Plasmodium) و الذي يصيب أكثر من مئة مليون شخص و يسبب 1 إلى 2 مليون وفاة سنوياَ .

تبدأ الإصابة عندما يدخل العنصر البذيري Sporozoites في مجرى الدم نتيجة اللدغ من قبل بعوضة مصابة (anopheles) ،سرعان ما يختفي العنصر البذيري من الدم و يغزو الخلايا البرنشيمية في الكبد.

يتطور Sporozoites في الخلايا الكبدية إلى أقاسيم (Merozoites) بالانقسامات المتعددة بعملية تسمى التكاثر الانشطاري (Schizogony) .

بعد الإصابة بأسبوعين تنفجر الخلايا الكبدية المصابة و تحرر آلاف الأقاسيم و بهذا تبدأ المرحلة الدموية بدورة حياته .

تغزو الأقاسيم كريات الدم الحمراء بعملية تتضمن التفاعل ربيطة-مستقبل (ارتباط بروتين

 EBA-175  للمتصورة المنجلية Plasmodium falciparum مع Glycophorin على الكريات الحمراء ).

تتطور الأقاسيم بالتسلسل إلى : الشكل الحلقي ring form – trophozoites – schizonts كل من هذه الأشكال يُظهر كلا المستضدات الفريدة و المشتركة .

تستمر المرحلة الدموية عندما تنفجر الخلايا الحمراء المصابة بـ  schizonts(المتقسمة) و تحرر الأقاسيم التي تغزو كريات دم حمراء أخرى .

المرحلة الجنسية : تتطور الخلايا العروسية gametocytes في بعض الخلايا و تخصب و تتحول إلى بيضة متكيسة ثم تنتقل بعد ذلك إلى البعوضة مع الدم أثناء اللدغ .

تتطور العناصر البذيرية غير الناضجة في البعوضة خلال أسبوعين ثم تهاجر إلى الغدد اللعابية حيث تنضج          وتصبح مخمجة .

المظاهر السريرية للملاريا التي يسببها أربعة أنواع من المتصورات التي تصيب الإنسان تتضمن :

ترفع حروري، فقر دم، تضخم في الطحال.

إن تفعيل الخلايا التائية و البالعات الكبيرة و إنتاج TNFهو سبب هذه المظاهر المرضية للملاريا .

تم منع تطور الملاريا المخية عند الفئران باستنزاف أو نضوب الخلايا التائية CD4⁺ أو عن طريق حقن أجسام مضادة ضد TNF .

الاستجابة المناعية للملاريا  عملية معقدة و محددة المراحل:

التمنيع بمستضدات مشتقة من Schizonts وMerozoites أو من الخلايا العرسية تحمي فقط من المرحلة الخاصة بها .

وبهذا فمن المفترض أن اللقاح الذي يضم القطع المستضدية المناعية (Immunogenic epitopes)  من كل من هذه المراحل يجب أن يحفز المناعة بشكل فعّال أكبر من اللقاح الذي يحوي المستضدات من مرحلة واحدة فقط .

أفضل لقاحات الملاريا المميزة موجهة ضد العناصر البذيرية بسبب طبيعة هذه المرحلة لمستضدات العناصر البذيرية ومثل هذه اللقاحات يجب أن توفر مناعة معقمة لتصبح فعالة .

قد يتم إحداث المناعة الوقائية عند الإنسان بحقن عناصر بذيرية غير فعالة معرضة للأشعة،هذا النوع من الحماية تتوسطه جزئياَ الأجسام المضادة و التي تمنع غزو العناصر البذيرية للخلايا الكبدية وذلك في الزجاج  (in vitro) .

هذه الأجسام المضادة تتعرف على البروتين CS (Circumsporozoite) و الذي يتوسط عملية الربط بين الطفيلي وخلايا الكبد .

يحوي البروتين CS على منطقة مركزية مؤلفة من حوالي 40 رباعية مكررة من (NANP)

 Asn-Ala-Asn-Pro الذي يشكل epitope(مواقع مستضدية) الخلية البائية السائد مناعياً من البروتين .

الأجسام المضادة ضد NANP تحييد إخماجية العناصر البذيرية ،لكن مثل هذه الأجسام المضادة توفر حماية جزئية ضد الإصابة بالمرض .

تعتمد الاستجابة المناعية للبروتين CS على الخلايا التائية المساعدة،معظم الخلايا التائية المتخصصة بـCS تتعرف على الموقع المستضدي epitope خارج منطقة NANP، و بعض من epitope التي تتعرف عليها الخلايا التائية يتوافق مع معظم البقايا المختلفة للبروتين CS و الذي يشير إلى التباين في مستضدات المعطف السطحي والتي قد تنشأ استجابة للضغوط الانتقائية والتي تُفرض باستجابة معينة من الخلايا التائية .

تلعب الخلايا التائية CD8⁺ دوراً هاماً في المناعة في الطور الكبدي من الإصابة، إذا افتقرت الفئران ممنعة العناصر البذيرية إلى الخلايا التائية CD8⁺ بحقنها بأجسام مضادة ضد CD8⁺ فإنها تصبح عاجزة عن مقاومة الإصابة .

التأثيرات الوقائية لـ CD8⁺ إما بالقتل المباشر للخلايا الكبدية المصابة بالعناصر البذيرية أو بشكل غير مباشر بإفراز IFN-γ و تفعيل الخلايا الكبدية لإنتاج أكسيد النتريك و عوامل أخرى تقتل الطفيلي.

يحفز الإنترلوكين 12( IL-12)  مقاومة العناصر البذيرية عند الجرذان و القرود بشكل مشابه وذلك بتحفيزه على إفراز الإنترفرون غاما IFN-γ .

بشكل معاكس تبطل مقاومة الفئران ممنعة العناصر البذيرية عند الإصابة بـ Plasmodium berghei  عند معالجتها بضد الأجسام المضادة لـ IFN-γ .

المرحلة الدموية الجنسية للملاريا هدف مهم في تطور اللقاحات و الغاية الرئيسية من التمنيع إنتاج أجسام مضادة تقتل الكريات الحمراء المصابة أو تمنع غزو الأقاسيم  merozoitesلكريات دم جديدة.

على الرغم من أن الأفراد المصابة لديها استجابة مناعية قوية ضد مستضدات المرحلة الدموية خلال العدوى الطبيعية بالملاريا، فإن معظم هذه الاستجابات لا تظهر أي تأثير على حياة الطفيلي و لا تؤدي لاختيار مستضدات مختلفة جديد. على الرغم من هذا فإن بعض بروتينات الأقاسيم مرشحة لتكون لقاح جيد.

الاهتمام بالمستضد السطحي الرئيسي عند الأقاسيم MSP-1 الذي يحتوي على منطقة محفوظة من النهاية الكربوكسيلية .

إن التمنيع أو التحصين بـDNA المؤشب المشتق من ببتيدات النهاية الكربوكسيلية أظهر حماية هامة ضد الملاريا عند الجرذان و أظهر نتائج واعدة في التجارب على القرود مع سلالات طفيلي الملاريا الإنساني، أظهرت المقاومة المحفزة من قبل التلقيح بـMSP-1 أنها تتضمن آلية معتمدة على الأجسام المضادة .

تم تطُوير اللقاحات التي تمنع انتقال الملاريا Transmission-blocking vaccines حيث أنها تعمل على مراحل حياة الطفيلي التي توجد في البعوضة ،مثل هذه اللقاحات لا توفر حماية للأشخاص الممنعة لكنها تقوم بإنقاص عدد الطفيليات القابلة للتطور في الناقل(البعوضة) ،أحد هذه اللقاحات هو مستضد Pfs25 الذي يتوضع على سطح البيضة الملقحة و البيضة المتحركة و هو مشترٍك في غزو الطفيلي لظهارة القناة الهضمية للبعوضة ،الأضداد التي تم تطويرها تم ابتلاعها من قبل البعوضة مع الدم أثناء اللدغ فحجبت قابلية الطفيلي للعدوى و النضج في البعوضة، مراحل الطفيلي هذه توجد فقط في البعوضة الناقلة وغير معرضة للاستجابة المناعية عند المضيف ،لذلك المستضدات التي تم إيجادها في البعوض لا تخضع لمعدل عالي من التباين الذي هو نموذجي في مستضدات الطفيلي السائدة مناعياً في المضيف الفقاري .

استراتيجيات تطوير اللقاحات :

تؤرَخ ولادة علم المناعة بعد التطعيم (التلقيح) الناجح ضد جدري البقر عام 1796 من قبلEdward jenner .

أفضل ما يوضح أهمية التلقيح الوقائي ضد الأمراض المعدية أن البرنامج العالمي للتلقيح أدى إلى قضاء كامل أو شبه كامل على الأمراض المعدية في الدول النامية .

اعتمد نجاح التلقيح الفعال في القضاء على الأمراض المعدية على عدة عوامل :

-         يكون اللقاح فعال إذا لم يدخل العامل الممرض في طور الكمون ،إذا لم يخضع لأي أو لكثير من الاختلافات المستضدية  و إذا لم يتدخل في الاستجابة المناعية للمضيف .

من الصعب التلقيح الفعال ضد الميكروبات مثل HIV و الذي يدخل في طور الكمون عند العدوى وهو عالي الاختلاف ويعطل المكونات الرئيسية للنظام المناعي.

-         تكون اللقاحات غالباً فعالة ضد العدوى المقتصرة على الإنسان و التي لا تتطلب الحيوانات كخازن.

يُحدث اللقاح الحماية ضد العدوى بتحريض تطور الأجسام المضادة،الخلايا الفاعلة طويلة الأمد،خلايا الذاكرة .

معظم اللقاحات الروتينية المستعملة اليوم تُحدث المناعة الخلطية وتحاول تحفيز المناعة خلوية الوساطة من خلال الاستجابة للقاح .

اللقاحات البكتيرية و الفيروسية المخففة غير الفعالة :

يحتوي اللقاح على الميكروب السليم غير الممرض وذلك بمعاملة الميكروب بطريقة بحيث يصبح غير قادر على إحداث العدوى (مخففة الفوعة)، أو بقتل الميكروب ولكن مع المحافظة على إبقاء قدرته على إحداث استجابة مناعية .

الفائدة العظمى من اللقاحات الميكروبية المخففة أنها تُظهر جميع الاستجابات المناعية الطبيعية            والمكتسبة (الخلطية و خلوية الوساطة ) ولذلك هي الطريقة الأمثل لإحداث الوقاية المناعية .

أول من أظهر البكتريا الحية المخففة هو Louis Pasteur ليحدد المناعة النوعية.

اللقاحات البكتيرية المخففة أو المقتولة المستعملة اليوم بشكل عام تُحدث وقاية محدودة و هي فاعلة فقط لمدة قصيرة. اللقاحات الفيروسية الحية المخففة غالباً أكثر فعالية مثل: شلل الأطفال،الحصبة,الحمى الصفراء.

النهج الأكثر استعمالاً في إنتاج الفيروسات المخففة هي إعادة مرورها في زراعة الخلية، مؤخراً الحساسية الحرارية وطفرات الحذف تم الحصول عليها لنفس الهدف.

اللقاحات الفيروسية غالباً تُحدث مناعة نوعية طويلة الأمد، لذلك تلقيح الأطفال كافي لوقاية طيلة الحياة. بعض اللقاحات الفيروسية المخففة مثل شلل الأطفال قد تسبب المرض في المضيف المصاب بنقص المناعة (Immunocopromised) ولذلك حالياً فإن لقاحات فيروس شلل الأطفال غير الفعال هي الأكثر شيوعاً واستعمالاً.

اللقاحات باستخدام المستضدات النقية Purified Antigen (Subunit) Vaccines :

تتشكل وحدات اللقاح من المستضدات المنقاة من الميكروبات أو من الذيفانات غير الفعالة و عادة يضاف لها مادة مساعدة (حالة). استعمال واحد فعال للمستضدات المنقاة كلقاح لمنع الأمراض التي تسببها السموم أو الذيفانات الجرثومية ،يمكن أن تصبح السموم غير مؤذية دون أن تفقد مقدرتها على إحداث استجابة مناعية، وهذه الذيفانات المعطلة يمكن أن تؤدي استجابة قوية من الأضداد، الخناق و الكزاز عوامل ممرضة تهدد حياة المصاب لكن تم التحكم بها بشكل كبير وذلك بتلقيح الأطفال بالذيفانات المحضرة (Toxoid) .

اللقاحات التي تتألف من المستضدات متعددة السكاكر البكترية تستعمل ضد المكورات الرئوية        والأنفلونزا (Pneumococcus ،H. influenza ) لأن متعددات السكاكر هي مستضدات غير معتمدة على التائيات و تتجه لإظهار استجابة بالأضداد منخفضة الألفة وقد تكون ضعيفة في تشكيل استجابة مناعية خاصة عند المواليد (الذين يفتقرون لاستجابة ضدية قوية معتمدة على التائيات).

قد يتم توليد استجابة بالأضداد عالية الألفة ضد المستضدات متعددات السكاكر حتى عند المواليد وذلك بربط عديد السكر ببروتين ليشكل لقاح مرتبط . مثل هذه اللقاحات تعمل كمعقد حامل للمستضد المرتبط و هو تطبيق عملي ممتاز على مبدأ التعاون بين البائيات و التائيات .

اللقاحات المستعملة حالياً للإنفلونزا و المكورة الرئوية و المكورة السحائية هي لقاحات مرتبطة (مقترنة) . تحفز اللقاحات البروتينية المنقاة استجابة الخلايا التائية المساعدة و الأضداد ،لكنها لا تولد فعالية الخلايا التائية السامة .

السبب من ضعف تطور الخلايا التائية السامة هو أن البروتين الخارجي غير فعال في دخوله إلى جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير MHC من الصف الأول في طريق تقديم المستضد و لا يستطيع أن يستبدل بسرعة مكان الببتيدات من على سطح جزيئة الصف الأول، وكنتيجة، اللقاحات البروتينية لا يتم التعرف عليها بشكل فعال من قبل الخلايا التائية CD8⁺ المقيدة بـMHC  الصف الأول.

 اللقاحات المستضدية المصطنعة:   Synthetic Antigen Vaccines

الهدف من البحث في اللقاحات التعرف على أكثر المعينات المستضدية أو المستضدات البكترية القادرة على إحداث استجابة مناعية ،و لاصطناعها في  المختبر و لاستعمال المستضدات المصنعة كلقاح .

من الممكن الاستدلال على تسلسل البروتين للمستضد الميكروبي من تتالي النكليوتيدات و لتحضير كمية كبيرة من البروتين باستعمال تقنية الـDNA المؤشب.

حالياً تستعمل اللقاحات المصنوعة من الـDNA المؤشب المشتق من المستضد لفيروس التهاب الكبد الوبائي ،فيروس الحلأ البسيط Herpes وفيروسات الحمى القلاعية وقد تم الاختبار على الفيروسات القهقرية و فيروس Papiloma البشري .

النواقل الفيروسية الحية :  Live Viral Vectors

هناك نهج آخر في تطوير اللقاحات و هو تقديم الجينات المرمزة للمستضدات الميكروبية بواسطة فيروسات غير ممرضة و ذلك بإحداث إصابة الأفراد بالفيروس،و بذلك تم استخدام الفيروس كمصدر للمستضد في الأفراد الملقحة.

الفائدة الكبرى من النواقل الفيروسية أنها كغيرها من الفيروسات قادرة على إحداث استجابة مناعية كاملة متضمنة استجابة قوية للـCTL (الخلايا التائية السامة).

تم استعمال هذه التقنية بشكل شائع مع لقاحات فيروس جدري البقر.

أدى التلقيح بالفيروسات المؤشبة في عدة أنواع من الحيوانات لإنتاج المناعة الخلطية و خلوية الوساطة ضد المستضدات المُنتجة من الجينة الغريبة التي تم إدخالها .

المشكلة الممكنة بالنواقل الفيروسية أن الفيروسات ممكن أن تصيب خلايا المضيف المختلفة وعلى الرغم من أنه غير ممرض،فهو قد يُنتج مستضدات تحفز استجابة CTL التي تقتل خلايا المضيف المصابة،و بذلك فإنه للأمان الأكثر تم استعمال النواقل الفيروسية لإنتاج اللقاحات بشكل محدود الانتشار .

لقاحات الـ DNA:

التلقيح بالبلاسميد الذي يحتوي الـ DNA المتمم (cDNA) المشفر للمستضد البروتيني يؤدي إلى استجابات مناعية خلوية الوساطة وخلطية قوية وذو حياة طويلة للمستضد.

من المحتمل أن APCs مثل الخلايا المتغصنة،التي تم إصابتها بالحموض النووية الحرة (Trasfeted) بواسطة البلاسميد والـ cDNA المنسوخ والمترجم إلى بروتين الاستمناع الذي ينزع الاستجابات النوعية.

الميزة الفريدة للقاحات الـ DNA هي أنها تزود النظرة الوحيدة مقارنة بالفيروسات الحية الأخرى، من أجل نزع استجابات قوية للـ CTL لأن البروتينات التي يتم تشفيرها من قبل الـ  DNAهي بروتينات مصنعة في السيتوسول (SYTOSOL) الجزء الذواب من السيتوبلاسما للخلايا المصابة بالنيكليوتيدات الحرة أو الخلايا المقدم لها المواد الوراثية.

علاوة على ذلك، البلاسميدات البكتيرية هي غنية بنكليوتيدات CpG الغير ممتيلة والمتعرف عليها بواسطة الـ TLR (TLR9) في البالعات والخلايا الأخرى، وبهذه الوسيلة يتم نزع الاستجابة المناعية الطبيعية التي تحسن المناعة النوعية ( شاهد القسم 2).

لذا، لقاحات الـ DNA البلاسميدي هي فعالة حتى عندما  يتم إعطاءها كدواء بدون مساعدات.

إن السهولة في معالجة الـ cDNAs للتعبير عن العديد من المستضدات المتنوعة، إن القدرة على تخزين الـ DNA بدون تبريد من أجل الاستخدام في الحقل، والقدرة على المساعدة في التعبير عن بروتينات أخرى التي ربما تساعد الاستجابات المناعية ( مثل السيتوكينات والمحفزات المساعدة) جعل هذه التقنية ذو أهمية في المستقبل.

على أية حال، لقاح الـ DNA لا يملك فعالية عالية كما توقع في التجارب الطبية.

والعوامل التي تحدد فعالية هذه اللقاحات، بشكل خاص في البشر، ما زالت غير معروفة بشكل كامل.

التمنيع أو التحصين المنفعل:

إن المناعة الوقائية قد تمنح أو يحصل عليها عن طريق التحصين المنفعل. على سبيل المثال،عن طريق نقل أضداد نوعية.

في الحالات السريرية،عادة ما يستخدم التحصين المنفعل للمعالجة السريعة من الأمراض المميتة التي تسببها الذيفانات مثل الكزاز،وكذلك للوقاية من داء الكلب و التهاب الكبد.

إن الأضداد ضد زعاف الحية قد تكون معالجة منجية من عضات الحية السامة.

 إن المناعة المنفعلة قصيرة الأمد لأن المضيف لا يستجيب للتحصين وتستمر الوقاية فقط في حال استمرار حقن الأضداد.

علاوة على ذلك، فإن التحصين المنفعل لا يحرض خلايا الذاكرة،لذلك فإن الشخص المحصن يكون غير محمي تجاه التعرض التالي للذيفان أو الميكروب.

الخلاصة :

·        إن التفاعل بين الجهاز المناعي و الأحياء الدقيقة الممرضة تبادلي ميكانيكي لآليات العائل الهادفة إلى إزالة الأخماج واستراتيجيات الميكروبات المصممة لتسمح ببقاءها صامدة أمام آليات الدفاع القوية. تحفز الأنماط المختلفة للعوامل الإخماجية أنماطا مختلفة للاستجابات المناعية وما زالت تطور آليات فريدة للتهرب من المناعة. إن الاستجابة المناعية في بعض الأخماج تكون السبب في إصابة النسج  وإحداث المرض.

·        يتم توسط المناعة الطبيعية ضد البكتيريا الخارج خلوية بالبالعات وبجهاز المتممة (مسارات الليكتين البديلة).

·        تتألف الاستجابة المناعية المكتسبة الأساسية ضد البكتيريا الخارج خلوية من أضداد نوعية تطهي البكتيريا للبالعات وتنشط جملة المتممة.يتم أيضا تحييد السموم المنتجة من قبل البكتيريا بواسطة أضداد نوعية. إن بعض السموم البكتيرية هي محرضات قوية لإنتاج السيتوكينات وإن كمية السيتوكينات في الأمراض الجهازية مترافقة مع إخماجات حادة منتشرة مع هذه الميكروبات.

·        يتم توسط المناعة الطبيعية ضد الفيروسات بالإنترفيرونات ذات النمط الأول وخلايا القتلة الطبيعيون.إن الأضداد الحيادية تحمي من دخول الفيروسات بشكل مبكر من حدوث الخمج وبشكل لاحق عندما تخرج الفيروسات من الخلايا المخموجة والمقتولة. إن الآلية الدفاعية الأساسية ضد الأخماج المتشكلة هي CTL (اللمفاويات التائية السامة) التي تقتل الخلايا المخموجة، وقد تساهم   CTLsبإصابة النسج حتى عندما تكون الفيروسات نفسها غير ضارة.تتهرب الفيروسات من الاستجابات المناعية بتنوع مستضدي,تثبيط عرض المستضد، وإنتاج جزيئات القمع أو الكبح المناعي. 

  المناعة الطبيعية ضد البكتريا داخل الخلوية تتوسطها بشكل أساسي البالعات الكبيرة، والبكتريا داخل الخلوية قادرة على النجاة و التضاعف داخل خلايا المضيف ويتضمن ذلك الخلايا البلعمية لأنها طورت آليات لمقاومة التحطم داخل البالعة .

·        المناعة المكتسبة ضد البكتريا داخل الخلوية يقوم بها بشكل أساسي المناعة خلوية الوساطة  وتتضمن تنشيط البالعات الكبيرة من قبل CD4+ وأيضاً قتل الخلية المصابة بالخلايا التائية السامة.

·            تتمثل الاستجابة للإصابة بالبكتريا داخل الخلوية بالالتهاب الحبيبي.

·        الاستجابة الوقائية للفطور تتضمن المناعة الطبيعية تتوسطها العدلات والبالعات الكبيرة والمناعة خلوية الوساطة والمناعة الخلطية، الفطور عادة تستبعد بسرعة من قبل البالعات ونظام المناعة المختص لأن نشر الإصابة الفطرية غالباً ما يُشاهد عند الأشخاص الذين يعانون من نقص في المناعة.